Epigenetische Uhren als Altersprädiktoren: Ihre Geschichte, Stärken und Einschränkungen
Wir wissen nur zu gut, dass das Alter der Haupt-Risikofaktor für Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Neurodegeneration ist. Frustrierenderweise wurden Fortschritte in der Altersforschung über viele Jahre hinweg durch die geringe Zuverlässigkeit der Werkzeuge zur Vorhersage des biologischen Alterungsprozesses von Patienten verzögert. Um den Alterungsprozess besser zu verstehen und Interventionen zu entwickeln, benötigte das Anti-Aging-Feld Zugang zu einem effektiveren System zur Messung des biologischen Alters.
Einführung der epigenetischen Uhren. Diese Altersprädiktoren, die auf DNA-Methylierung (DNAm) basieren, sind in den letzten zehn Jahren oder so in den Vordergrund gerückt und ebnen den Weg für quantitativere Studien. Neue Uhren und Anwendungen, einschließlich der Forensik, werden häufig angekündigt. Sie stellen einen echten Durchbruch dar, auch wenn die genauen Aspekte des Alterns, die von epigenetischen Uhren erfasst werden, unklar bleiben. Lassen Sie uns einige der heute verfügbaren epigenetischen Uhren betrachten und ihre Stärken und Schwächen zusammenfassen.
So hat sich DNAm als einer der effizientesten Biomarker zur Vorhersage des biologischen Alters herausgestellt. Epigenetische Uhren (auch bekannt als DNAm-Altersprädiktoren) werden unter Verwendung von CpGs (DNA-Regionen), die sich mit dem Alter verändern, entwickelt. Die meisten Uhren werden mithilfe eines sogenannten penalisierten Regressionsmodells erstellt, das Forschern hilft, relevante Gruppen von CpGs auszuwählen. Die Uhren werden dann verwendet, um das chronologische Alter basierend auf dem Prozentsatz der Methylierung an wichtigen CpG-Stellen zu schätzen. Verbesserungen und neue Entdeckungen kommen Schlag auf Schlag.
Altersbeschleunigung
Beginnen wir mit der Betrachtung der Altersbeschleunigung, die sich auf den Unterschied zwischen epigenetischem Alter (eAge) und chronologischem Alter (chAge) bezieht. Dies ist mit mehreren altersbedingten Erkrankungen verbunden. Zum Beispiel neigen Patienten mit Adipositas, Down-Syndrom, Huntington-Krankheit, Sotos-Syndrom und Werner-Syndrom dazu, eine erhöhte Altersbeschleunigung zu zeigen. Die Beschleunigung des eAge ist auch mit körperlicher und kognitiver Fitness verbunden. Die Variation der epigenetischen Alterungsraten variiert stark je nach Geschlecht und ethnischem Hintergrund.
Menschen, die ausreichend mit Vitamin D versorgt sind, haben eine geringere eAge-Beschleunigung und längere Leukozyten-Telomere (LTL). Rauchen wurde mit einer erhöhten eAge in Atemwegszellen und Lungengewebe in Verbindung gebracht (um 4,9 bzw. 4,3 Jahre). Darüber hinaus haben Forscher festgestellt, dass Rauchen während der Schwangerschaft einen nachteiligen Effekt auf die eAge der Nachkommen haben könnte. Neue Erkenntnisse werden ständig enthüllt, aber es ist klar, dass epigenetische Uhren sich als genau bei der Vorhersage des biologischen Alters erwiesen haben.
Die frühen Tage des Uhrendesigns
Die ersten epigenetischen Uhren umfassten relativ wenige CpG-Stellen und Proben in ihren Trainingsdatensätzen im Vergleich zu späteren Versionen. Frühe Forscher erstellten eine Uhr aus 68 Proben (34 Zwillingspaaren), die das Alter im Speichel mit einer durchschnittlichen Genauigkeit von 5,2 Jahren vorhersagte. Nach den ersten Studien wuchsen die epigenetischen Uhren in ihrer Komplexität hinsichtlich der Anzahl der Proben, Gewebe und implementierten CpGs.
Der erste multi-Gewebe-Altersprädiktor — die Horvath- oder Pan-Tissue-Uhr — verwendete 353 CpGs und hatte einen mittleren Fehler von 3,6 Jahren, was zu dieser Zeit beispiellos war. Die Uhr wurde mit 8000 Proben aus 82 Studien entwickelt, darunter mehr als 50 gesunde Gewebe. Die beeindruckende Größe der Trainingsdaten stellte einen neuen Maßstab im Uhrendesign dar. Die Horvath-Uhr gewann schnell eine große Fangemeinde in der wissenschaftlichen Gemeinschaft aufgrund ihrer Fähigkeit, das Alter in mehreren Geweben mit minimalen CpGs vorherzusagen.
Designentwicklung
Die Horvath-Uhr wurde auch verwendet, um festzustellen, dass Gewebe in unterschiedlichen Raten altern können. Zum Beispiel scheint es, dass Gehirngewebe im Vergleich zu anderen Geweben im Körper langsamer altert. Allerdings funktionierte die Uhr nicht konsistent bei kultivierten Zellen, insbesondere Fibroblasten. Daher machte sich Horvath daran, eine epigenetische Uhr zu entwickeln, die das Alter von menschlichen Fibroblasten, Buccalzellen, Endothelzellen, Keratinozyten, lymphoblastoiden Zellen, Blut-, Haut- und Speichelproben vorhersagt. Diese neue Uhr, genannt die Haut- und Blut-(S&B)-Uhr, kann sowohl in vivo als auch in vitro Gewebe mit großer Genauigkeit vorhersagen.
Andere Forscher entwickelten später einen genauen Hautalter-Prädiktor. In der Zwischenzeit ist die Zhang-Uhr, obwohl sie hauptsächlich darauf trainiert wurde, mit Blut zu arbeiten, in der Lage, das Alter von Brust-, Leber-, Fett- und Muskelgewebe mit derselben Genauigkeit wie die Horvath-Uhr vorherzusagen. Diese Uhr übertrifft sowohl die Horvath- als auch die Hannum-Uhren, wenn es darum geht, das Blutalter vorherzusagen. Sie zeichnet sich durch die Größe ihrer Trainingsdaten aus, mit über 13.000 Proben.
Einschränkungen und Ungenauigkeiten
Einige Ungenauigkeiten in epigenetischen Uhren wurden offensichtlich, als das Alter jüngerer Menschen (unter 20 Jahren) vorhergesagt wurde, und die Pediatric-Buccal-Epigenetic (PedBE) Uhr wurde entwickelt, um dieses Problem zu lösen. Sie war speziell für den Einsatz bei Neugeborenen bis 20-Jährigen gedacht. Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie die Genauigkeit von epigenetischen Uhren verbessert werden kann – nicht nur durch die Fokussierung auf bestimmte Gewebe, sondern auch auf spezifische Altersgruppen. Dennoch leiden epigenetische Uhren trotz ihres Potenzials derzeit noch unter einigen Einschränkungen.
Die meisten epigenetischen Uhren basieren auf einem teuren Illumina Infinium Methylierungsarray, was die weitverbreitete Anwendung der eAge-Technologie im Bereich der Neuentwicklung von Arzneimitteln unpraktisch macht. Die Qiagen-Sequenzierungsplattform ermöglicht einen kostengünstigeren Ansatz, hat jedoch ihre eigenen Nachteile. Der Einsatz minimierter Uhren in der Forensik entwickelt sich noch und für die meisten Uhren fehlt eine Kreuzvalidierung. Forscher haben gezeigt, dass sowohl die Horvath- als auch die Hannum-Uhr routinemäßig das Alter älterer Menschen unterschätzen.
Versprechen für die Zukunft
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die eAge-Vorhersage ein spannendes und schnell wachsendes neues Feld ist, das die Welt der experimentellen Gerontologie bereits radikal verändert hat. Mit der Zunahme der Anzahl und Vielfalt epigenetischer Uhren wächst auch das Verständnis der Menschheit für das biologische Alter. Es sind jedoch noch frühe Tage. Obwohl lineare Modelle nützlich sind, um das eAge von Personen im Alter zwischen 20 und 70 Jahren vorherzusagen, ist die Genauigkeit außerhalb dieser Altersgruppen schwächer.
Wissenschaftler experimentieren auch mit einer Reihe anderer Techniken, die nicht ausschließlich auf DNAm-Daten basieren. Zusammengesetzte Uhren wie PhenoAge und GrimAge sind die ersten Schritte in diese Richtung.
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