年齢予測因子としてのエピジェネティック時計:その歴史、強み、および限界
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年齢予測因子としてのエピジェネティック時計:その歴史、強み、および限界

By Max Cerquetti 9月 08, 2021

老齢が癌、心血管疾患、および神経変性の主な危険因子であることは十分にわかっています。残念なことに、患者の生物学的老化率の予測に使用されるツールの信頼性が低いため、加齢研究の進歩は何年も遅れていました。老化プロセスをよりよく理解し、介入を開発するために、アンチエイジングの分野では、生物学的年齢を測定するためのより効果的なシステムへのアクセスが必要でした。


エピジェネティックな時計を入力してください。 DNA メチル化 (DNAm) に基づくこれらの年齢予測因子は、過去 10 年ほどの間に顕著になり、より定量的な研究への道が開かれました。フォレンジックを含む新しいクロックとアプリケーションが頻繁に発表されます。エピジェネティックな時計によって捉えられた老化の正確な側面は不明のままですが、これらは真のブレークスルーを表しています。今日利用可能ないくつかのエピジェネティック時計を調べて、それらの長所と短所をまとめてみましょう.

そのため、DNAm は、生物学的年齢を予測するための最も効率的なバイオマーカーの 1 つとして浮上しています。エピジェネティック時計 (DNAm 年齢予測因子とも呼ばれます) は、年齢とともに変化する CpG (DNA 領域) を使用して開発されます。ほとんどの時計は、ペナルティ付き回帰モデルと呼ばれるものを使用して構築されており、研究者が関連する CpG のグループを選択するのに役立ちます。次に、時計を使用して、重要な CpG サイトのメチル化率に基づいて暦年齢を推定します。改善と新しい発見が急速に進んでいます。

年齢の加速

 

エピジェネティックな年齢 (eAge) と実年齢 (chAge) の違いを指す年齢の加速から始めましょう。これは、いくつかの年齢関連の状態に関連付けられています。例えば、肥満、ダウン症候群、ハンチントン病、ソトス症候群、ウェルナー症候群の患者は、加齢の加速を示す傾向があります。 eAge 加速は、身体的および認知的フィットネスにも関連しています。エピジェネティックな老化率の変動は、性別や民族的背景によって大きく異なります。


ビタミン D が十分にある人は、eAge の加速が低く、白血球テロメア (LTL) が長くなります。喫煙は、気道細胞と肺組織の eAge の上昇に関連しています (それぞれ 4.9 年と 4.3 年)。さらに、研究者は、妊娠中の喫煙が子孫の eAge に悪影響を与える可能性があることを立証しました。新しい発見は常に明らかにされていますが、エピジェネティックな時計が生物学的年齢を正確に予測できることが証明されていることは明らかです。

 

時計設計の黎明期


最初のエピジェネティック クロックには、後のバージョンと比較して、トレーニング データ セットに含まれる CpG サイトとサンプルが比較的少なかった。初期の研究者は、唾液中の年齢を平均 5.2 歳で予測する 68 のサンプル (34 双生児ペア) から時計を作成しました。最初の研究の後、エピジェネティックな時計は、実装されたサンプル、組織、および CpG の数の点で複雑になりました。

Horvath または Pan-Tissue クロックは、353 個の CpG を使用し、当時前例のない平均誤差 3.6 年でした。この時計は、50 を超える健康な組織を含む 82 の研究からの 8000 のサンプルを使用して開発されました。トレーニング データの印象的なサイズは、クロック設計の新しいベンチマークを表しています。 Horvath 時計は、最小限の CpG を使用して複数の組織の年齢を予測できるため、科学界で急速に大きなファン層を獲得しました。. 

デザインの進化

Horvath クロックは、組織が異なる速度で老化する可能性があることを確立するためにも使用されました。たとえば、脳組織は体内の他の組織に比べて老化が遅いようです。しかし、時計は培養細胞、特に線維芽細胞では一貫して機能しませんでした。その結果、Horvath は、ヒト線維芽細胞、口腔細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、リンパ芽球様細胞、血液、皮膚、および唾液サンプルの年齢を予測するエピジェネティック時計の開発に着手しました。皮膚と血液 (S&B) 時計と呼ばれるこの新しい時計は、in vivo と in vitro の両方の組織を非常に正確に予測できます。


他の研究者は、後に正確な皮膚年齢予測因子を開発しました。一方、Zhang 時計は、主に血液に作用するように訓練されていますが、Horvath 時計と同程度の精度で胸、肝臓、脂肪、および筋肉組織の年齢を予測することができます。この時計は、血液年齢の予測に関しても、Horvath 時計と Hannum 時計の両方を上回っています。 13,000 サンプルを超えるトレーニング データのサイズが特徴です。

 

制限と不正確さ


若年層 (20 歳未満) の年齢を予測する際にエピジェネティック時計の不正確さが明らかになり、この問題に対処するために小児 - バッカル - エピジェネティック (PedBE) 時計が作成されました。新生児から20歳までの使用を特に目的としていました。これは、特定の組織だけでなく特定の年齢層をターゲットにすることによって、エピジェネティックな時計の精度を高める方法の良い例です。しかし、その約束にもかかわらず、エピジェネティックな時計は現在でもいくつかの制限を受けています。.

ほとんどのエピジェネティック時計は、高価な Illumina Infinium メチル化アレイに依存しているため、新しい創薬の分野で eAge 技術を広く適用することは実用的ではありません。 Qiagen シーケンス プラットフォームは、より費用対効果の高いアプローチを可能にしますが、独自の欠点があります。フォレンジックでの最小化されたクロックの使用はまだ進化しており、ほとんどのクロックで相互検証が行われていません。研究者は、Horvath 時計と Hannum 時計の両方が、日常的に高齢者の年齢を過小評価していることを示しています。

 

未来への約束


要約すると、eAge 予測は刺激的で急速に成長している新しい分野であり、実験老年学の世界をすでに根本的に変革しています。エピジェネティックな時計の数と種類が増えるにつれて、生物学的年齢に対する人類の理解も増えています。ただし、まだ初期の段階です。線形モデルは 20 歳から 70 歳の間の個人の eAge を予測するのに役立ちますが、これらの年齢以外では精度が低くなります。

科学者は、DNAm データだけに依存しない他のさまざまな技術も実験しています。 PhenoAge や Grimage などの複合時計は、その方向への第一歩です。

  

 

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