Alle er bekendt med de meget varierende størrelser samt levetider for forskellige pattedyr. En mus, der vejer under en ounce, lever kun 12 til 18 måneder. Han-elefanter kan veje op til 13.000 pund og har en gennemsnitlig levetid på 60 til 70 år. Blåhvalen overgår elefanten og kan veje over imponerende 400.000 pund og kan leve 80 til 90 år.

Alle dyr, store som små, såvel som mennesker, erhverver regelmæssigt det, der kaldes somatiske mutationer, som opstår gennem hele organismens levetid. Disse somatiske mutationer er genetiske ændringer i celler andre end dyrets reproduktive celler, hvor mennesker akkumulerer omkring 20 til 50 af disse mutationer om året.

Mens størstedelen af disse mutationer er harmløse, kan nogle af dem påvirke en celles normale funktion eller endda udløse, at cellen bliver kræftfremkaldende. I årtier har forskere troet, at disse mutationer på en eller anden måde også må spille en rolle i aldring, men de havde ikke de teknologiske midler til at studere dem. Teknologien er nu på plads, der gør det muligt for videnskabsfolk at observere disse somatiske mutationer i normale celler.

Petos paradoks

Men udover somatiske mutationers mulige rolle i aldring, havde forskere også et andet ubesvaret spørgsmål om udviklingen af kræft, kendt som Petos paradoks.

Paradokset er som følger: kræft udvikler sig fra enkelte celler. Så større dyr, såsom elefanter, der har mange flere celler end mindre dyr, som en mus, burde i teorien have en højere risiko for kræft.

Kun de gør det ikke. Forekomsten af kræft i forskellige dyr er fuldstændig uafhængig af deres kropsstørrelse. Forskere spekulerer i, at større dyr på en eller anden måde har udviklet en form for mekanisme, så de ikke udvikler kræft i den hastighed, der ville forventes ud fra deres størrelse alene. En af teorierne, der måske kan forklare dette, er, at større dyr har en reduceret hastighed af ophobning af somatiske mutationer i deres celler, men indtil nu har dette ikke kunnet testes.

I en ny undersøgelse offentliggjort den 13. april 2022 i det prestigefyldte tidsskrift Nature, undersøgte forskere cellerne fra seksten forskellige arter: sort-hvid colobusabe, kat, ko, hund, ilder, giraf, marsvin, hest, menneske, løve, mus, nøgenrotte, kanin, rotte, ringhalet lemur og tiger. Forskerne fandt ud af, at på trods af den enorme variation i kropsstørrelse samt levetid, når forskellige dyrearter når slutningen af deres naturlige liv, har de alle et lignende antal somatiske mutationer.

Forskerne opdagede også noget andet relateret til levetid, hvilket bekræftede deres tidligere mistanker. Jo længere dyrets levetid er, jo langsommere sker disse somatiske mutationer. Dette antyder, at forskernes årtier lange spekulationer om, at somatiske mutationer spiller en rolle i aldringsprocessen, er korrekte.

Men efter at forskerne havde taget højde for levetid, var der ingen sammenhæng mellem dyrets størrelse og hastigheden af somatiske mutationer, hvilket fik forskerne til at teoretisere, at der er andre faktorer i spil i større dyrs reduktion af kræftrisiko i forhold til deres kropsstørrelse.

Aldring og genetiske ændringer

Aldring er en kompleks og multifaktoriel biologisk proces, og akkumuleringen af genetiske ændringer i form af somatiske mutationer er ikke det eneste, der sker. Celler og kropsvæv kan blive beskadiget på mange andre måder, herunder ophobningen af fejlfoldede proteiner både inden for og uden for cellerne, samt epigenetiske ændringer, som opstår som følge af miljømæssige påvirkninger.

Epigenetiske ændringer resulterer faktisk ikke i en ændring af cellens DNA, men kan påvirke måden, generne fungerer på ved at ændre, hvordan kroppen 'læser' en bestemt DNA-sekvens. Andre epigenetiske ændringer kan forhindre generne i at blive udtrykt, og som et resultat bliver de proteiner, der er kodet af disse gener, aldrig dannet.

Kræft og genetiske ændringer

En tidligere undersøgelse, offentliggjort i oktober 2018 af denne samme gruppe forskere fra Wellcome Sanger Institute og MRC Cancer Unit, University of Cambridge, undersøgte spiserørsceller hos raske mennesker uden tegn eller symptomer på sygdom. Forskerne blev interesserede i spiserørsceller, fordi de allerede vidste, at sunde celler akkumulerer somatiske mutationer.

Tidligere forskning afslørede, at omkring en fjerdedel af cellerne i en persons normale hud har kræftfremkaldende mutationer. Men fordi menneskelig hud er udsat for solen, og det ultraviolette lys, den indeholder, er kendt for at øge udviklingen af kræft, tog forskerne prøver fra indersiden af spiserøret, hvor sollys aldrig ville trænge ind.

Forskningen afslørede, at for mennesker i tyverne har sunde celler fra spiserøret allerede mindst flere hundrede mutationer i hver celle. Dette antal stiger dramatisk til over 2.000 mutationer pr. celle for dem, der er ældre.

Men den fascinerende og ret uventede opdagelse i undersøgelsen var denne: når de blev undersøgt under mikroskopet, så spiserørscellerne fra undersøgelsesdeltagerne, som alle var sunde og ikke havde nogen symptomer på sygdom, fuldstændig normale ud. Men da forskerne undersøgte det genetiske sammensætning af de samme celler, opdagede de, at spiserørsvævet var fuldstændigt gennemtrængt med mutationer, så meget at hos midaldrende undersøgelsessubjekter oversteg antallet af mutante celler faktisk de normale!

Disse særlige mutationer er blevet forbundet med spiserørskræft, og det ser ud til, at hos forsøgsdeltagerne gav disse mutationer cellerne en konkurrencemæssig fordel og tillod dem at 'overtage' det omgivende væv for at danne et tæt netværk af muterede celler.

Disse studier markerer blot begyndelsen på forståelsen af, hvordan genetiske ændringer såsom somatiske mutationer driver udviklingen af kræft, og hvilken rolle disse mutationer spiller i aldringsprocessen. Kræft i spiserøret er notorisk svær at behandle, med kun 20 procent af patienterne, der overlever længere end fem år efter deres diagnose.

Forståelse af, hvordan disse somatiske mutationer udvikler sig og også giver en konkurrencemæssig fordel for celler i spiserøret, der bærer dem, kunne føre til diagnostiske tests, der kunne muliggøre, at sygdommen opdages meget, meget tidligere, hvilket fører til en væsentligt forbedret overlevelsesrate.

Alzheimers og genetiske ændringer

Celler bukker ikke altid under for DNA-skader, da de har reparationsveje til at håndtere virkningerne, men i sygdomme som Alzheimers kan neuronerne (hjernecellerne) ikke følge med mængden af skader, der opstår. Faktisk ophober neuronerne hos mennesker med Alzheimers mutationer meget hurtigere end hos mennesker uden sygdommen.

Disse mutationer resulterer i ophobning af proteiner kendt som amyloid-β og tau, der inducerer produktionen af reaktive iltarter, hvilket bidrager til hjernens celledød. I en undersøgelse offentliggjort i april 2022 fandt forskere, at personer med Alzheimers havde et stort antal nyerhvervede mutationer i deres hjerneceller, et antal stort nok til faktisk at deaktivere gener vigtige for hjernefunktionen.

Hvad Denne Forskning Betyder for Dit Helbred

Videnskaben om levetid og aldring, samt indsigt i udviklingen af kræft, afhænger af disse tidlige grundlæggende genetiske studier, som danner grundlaget for videre forskning og udvikling af diagnostiske og terapeutiske modaliteter. I mellemtiden skal du som individ optimere dit helbred gennem en kombination af ernæring, målrettet kosttilskud, motion, kvalitetssøvn og stresskontrol for at holde virkningerne af disse uundgåelige mutationer i skak.

Referencer:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Somatiske mutationsrater skalerer med levetid på tværs af pattedyr. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatiske mutante kloner koloniserer den menneskelige spiserør med alderen. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatiske genomiske ændringer i enkelte Alzheimers sygdom neuroner. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1