Podczas gdy rola rytmu dobowego i korzyści przeciwstarzeniowe NAD+ są już dobrze znane, nowe przełomowe badanie, opublikowane zaledwie tydzień temu, dostarcza nowych informacji na temat:[i]

- W jakim stopniu NAD+ może zmieniać ekspresję genów rytmu okołodobowego.
- Jak NAD+, z pomocą SIRT1, stabilizuje aktywność BMAL1 poprzez represję PER2 i jak to wzmacnia transkrypcję okołodobową.
- Jak suplementacja NAD+ zmienia rytm dobowy, przywraca stłumione wiązanie BMAL1, oscylacje komórkowe, rytmy oddechowe i rytmy aktywności do poziomów młodzieńczych.

Co to jest rytm dobowy?

Rytm dobowy jest czasami opisywany jako wewnętrzny zegar organizmu, który reguluje senność i czuwanie w ciągu dnia. Rytm dobowy jest kontrolowany przez obszar w mózgu, który jest bardzo wrażliwy na zmiany światła. Dlatego jesteśmy najbardziej czujni, gdy świeci słońce, i stajemy się zmęczeni, gdy zapada zmrok.

Co to jest NAD+?

NAD+ to niezbędna cząsteczka, którą można znaleźć w całym organizmie. Jest kluczowym składnikiem około 500 różnych reakcji enzymatycznych zachodzących w naszych ciałach [ii]. NAD+ można uzupełniać poprzez prekursory, takie jak NMN (Nikotynamid mononukleotyd) i NR (Nikotynamid rybozyd) [iii].

Co obecnie wiadomo o rytmie dobowym i NAD+?

Wraz z wiekiem nasz rytm dobowy zaczyna się pogarszać – czujemy się mniej pobudzeni, gdy jesteśmy wystawieni na działanie światła słonecznego, i mniej senni, gdy jest ciemno. Zasadniczo wewnętrzny zegar naszego ciała zostaje osłabiony [i]. Wraz z pogorszeniem rytmu dobowego, poziomy NAD+ również spadają z wiekiem, więc naturalnie naukowcy byli ciekawi, czy istnieje dwukierunkowa korelacja między poziomami NAD+ a rytmem dobowym.

Badania in vivo i in vitro wykazały, że suplementacja NMN (która zwiększa poziomy NAD+) wydłuża życie organizmów takich jak myszy [ii] oraz robaki i mikroorganizmy, takie jak drożdże [iii]. Ponadto, wykazano, że suplementacja NMN chroni przed fizycznym spadkiem, przypisywanym starzeniu się, takim jak regeneracja mięśni, spadek sprawności fizycznej, dysfunkcja mitochondrialna, pogarszający się wzrok, insulinooporność, dysfunkcja tętnic i inne [iv].

Badanie opublikowane 4 maja 2020 roku dostarcza nam nowych informacji na temat tego, jak NAD+ wpływa na rytm dobowy.

To badanie in vivo dotyczyło suplementacji NR (rybozydu nikotynamidu) (400 mg/kg/dzień) u myszy przez okres czterech miesięcy i porównywało ją z grupą kontrolną myszy, które były karmione zwykłą wodą. NR jest kolejnym prekursorem NAD+, podobnie jak wspomniany wcześniej NMN. Po czterech miesiącach zbadano geny myszy; ich ekspresja genów zmieniła się drastycznie. Około 50% genów myszy wykazało znaczącą zmianę w ekspresji. Niektóre geny:

1. Wykazał utratę oscylacji rytmu okołodobowego
2. Wykazał wzrost oscylacji rytmu okołodobowego
3. Wykazał zmianę w ekspresji rytmu okołodobowego
4. Pozostali niezmienieni (około 50%)

Chociaż były to niezwykłe odkrycia, pojawiło się ważniejsze pytanie. Jak NAD+ osiąga te zmiany?
 

Badanie rozpoczęło się od analizy roli BMAL1, który jest białkiem zaangażowanym w transkrypcję różnych genów wpływających na mechanizmy zegara okołodobowego u wszystkich ssaków, w tym ludzi. Myszy podzielono na dwie grupy. Jedna z nich miała normalne poziomy NAD+ i BMAL1, podczas gdy druga grupa składała się z myszy z niedoborem BMAL1. Obie grupy zostały wstrzyknięte 500 mg/kg NMN (prekursor NAD+), a próbki DNA zebrano cztery godziny później. Po zbadaniu wiązań BMAL1 w próbkach stwierdzono, że NAD+ wzmacnia transkrypcję okołodobową poprzez stabilizację BMAL1.

Jednakże aby NAD+ skutecznie stabilizował wiązania BMAL1, wymagana jest obecność SIRT1. SIRT1 to sirtuina, grupa białek zależnych od NAD+. SIRT1 jest również deacetylazą białkową. Deacetylazy białkowe to enzymy, które usuwają grupy acetylowe z lizyny (powszechny aminokwas/białko). Analizując komórki, które nie zawierają SIRT1, zidentyfikowano zwiększone poziomy PER2 w jądrze tych komórek. PER2 to białko znane z tłumienia aktywności BMAL1.

Na podstawie tych ustaleń wyciągnęli wniosek, że: SIRT1 usuwa grupę acetylową z białek PER2, co zmienia PER2, zmniejszając tym samym jego skuteczność w tłumieniu aktywności BMAL1. Aktywność BMAL1 może pozostać stabilna, a tym samym pomóc w przeprogramowaniu funkcji okołodobowej.

Więc, chociaż obecnie wiadomo, jak NAD+ wpływa na rytm dobowy, naukowcy chcieli się dowiedzieć, czy to faktycznie jest główna przyczyna dobrze znanych korzyści zdrowotnych NAD+.

Aby to zbadać, dwie grupy myszy otrzymywały NR przez dwa miesiące. Jedna grupa to młode, dziesięciomiesięczne myszy z wysokim poziomem NAD+, druga grupa składała się ze starszych, 22-miesięcznych myszy z niskim poziomem NAD+. Obie grupy otrzymywały NR przez sześć miesięcy. Po tych sześciu miesiącach stwierdzono, że u starych myszy przywrócono tłumione wiązanie BMAL1, oscylacje komórkowe, rytmy oddechowe i rytmy aktywności do poziomów młodzieńczych porównywalnych z młodszą grupą kontrolną.

Referencje:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367