نحن نعلم جيدًا أن الشيخوخة هي العامل الرئيسي المسبب للسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي. ومن المحبط أن التقدم في أبحاث الشيخوخة تأخر لسنوات عديدة بسبب ضعف موثوقية الأدوات المستخدمة في التنبؤ بمعدل الشيخوخة البيولوجية للمرضى. لفهم عملية الشيخوخة بشكل أفضل وتطوير التدخلات، كان مجال مكافحة الشيخوخة بحاجة إلى الوصول إلى نظام أكثر فعالية لقياس العمر البيولوجي. 

أدخل الساعات الجينية. لقد برزت هذه المتنبئات بالعمر، المستندة إلى مثيلة الحمض النووي (DNAm)، خلال العقد الماضي أو نحو ذلك، مما مهد الطريق لدراسات أكثر كمية. يتم الإعلان عن ساعات جديدة وتطبيقات، بما في ذلك الطب الشرعي، بشكل متكرر. إنها تمثل اختراقًا حقيقيًا، حتى لو كانت الجوانب الدقيقة للشيخوخة التي تلتقطها الساعات الجينية لا تزال غير واضحة. دعونا نلقي نظرة على بعض الساعات الجينية المتاحة اليوم، ونلخص نقاط قوتها وضعفها.

لذلك، برز الحمض النووي الميثيلي (DNAm) كواحد من أكثر المؤشرات الحيوية كفاءة في التنبؤ بالعمر البيولوجي. يتم تطوير الساعات الجينية (المعروفة أيضًا بمؤشرات عمر الحمض النووي الميثيلي) باستخدام مواقع CpG (مناطق الحمض النووي) التي تتغير مع العمر. يتم بناء معظم الساعات باستخدام نموذج الانحدار المعاقب، الذي يساعد الباحثين على اختيار مجموعات ذات صلة من مواقع CpG. ثم تُستخدم هذه الساعات لتقدير العمر الزمني بناءً على نسبة المثيلة في مواقع CpG الرئيسية. التحسينات والاكتشافات الجديدة تأتي بسرعة كبيرة.

تسارع العمر

لنبدأ بالنظر في تسارع العمر، الذي يشير إلى الفرق بين العمر الجيني (eAge) والعمر الزمني (chAge). يرتبط هذا بالعديد من الحالات المرتبطة بالعمر. على سبيل المثال، يميل المرضى الذين يعانون من السمنة، متلازمة داون، مرض هنتنغتون، متلازمة سوتوس، ومتلازمة فيرنر إلى إظهار زيادة في تسارع العمر. كما يرتبط تسارع eAge باللياقة البدنية والمعرفية. يختلف معدل الشيخوخة الجينية بشكل كبير اعتمادًا على الجنس والخلفية العرقية. 

الأشخاص الذين لديهم مستويات كافية من فيتامين د لديهم تسارع أقل في العمر البيولوجي وطول أطول للتيلوميرات في خلايا الدم البيضاء (LTL). وقد تم ربط التدخين بزيادة العمر البيولوجي في خلايا مجرى الهواء وأنسجة الرئة (بمقدار 4.9 و 4.3 سنوات على التوالي). بالإضافة إلى ذلك، أثبت الباحثون أن التدخين أثناء الحمل قد يكون له تأثير ضار على العمر البيولوجي للأبناء. يتم الكشف عن نتائج جديدة طوال الوقت، ولكن من الواضح أن الساعات الجينية قد أثبتت دقتها في التنبؤ بالعمر البيولوجي. 

الأيام الأولى لتصميم الساعات

شملت الساعات الجينية الأولى عددًا قليلاً نسبيًا من مواقع CpG والعينات في مجموعات بيانات التدريب الخاصة بها، مقارنة بالإصدارات اللاحقة. أنشأ الباحثون الأوائل ساعة من 68 عينة (34 زوجًا من التوائم) التي توقعت العمر في اللعاب بدقة متوسطة تبلغ 5.2 سنوات. بعد الدراسات الأولية، ازدادت الساعات الجينية تعقيدًا من حيث عدد العينات والأنسجة ومواقع CpG المستخدمة.  

أول متنبئ بالعمر متعدد الأنسجة - ساعة هورفاث أو الساعة متعددة الأنسجة - استخدم 353 موقع CpG وكان لديه خطأ متوسط قدره 3.6 سنوات، وهو أمر غير مسبوق في ذلك الوقت. تم تطوير الساعة باستخدام 8000 عينة من 82 دراسة، بما في ذلك أكثر من 50 نسيجًا صحيًا. كان الحجم المذهل لبيانات التدريب يمثل معيارًا جديدًا في تصميم الساعات. اكتسبت ساعة هورفاث بسرعة قاعدة جماهيرية كبيرة في المجتمع العلمي بسبب قدرتها على التنبؤ بالعمر في أنسجة متعددة باستخدام عدد قليل من مواقع CpG. 

تطور التصميم

تم استخدام ساعة هورفاث أيضًا لإثبات أن الأنسجة قد تتقدم في العمر بمعدلات مختلفة. على سبيل المثال، يبدو أن نسيج الدماغ يتقدم في العمر بشكل أبطأ مقارنة بالأنسجة الأخرى في الجسم. ومع ذلك، لم تعمل الساعة بشكل متسق على الخلايا المزروعة، وخاصة الأرومات الليفية. نتيجة لذلك، شرع هورفاث في تطوير ساعة جينية تنبؤية لعمر الأرومات الليفية البشرية، والخلايا الظهارية الفموية، والخلايا البطانية، والخلايا الكيراتينية، والخلايا اللمفاوية، والدم، والجلد، وعينات اللعاب. هذه الساعة الجديدة، التي تسمى ساعة الجلد والدم (S&B)، يمكنها التنبؤ بدقة كبيرة لكل من الأنسجة الحية والمزروعة.

طور باحثون آخرون لاحقًا أداة دقيقة لتحديد عمر الجلد. في هذه الأثناء، فإن ساعة تشانغ، على الرغم من تدريبها بشكل أساسي للعمل على الدم، قادرة على التنبؤ بأعمار أنسجة الثدي والكبد والدهون والعضلات بنفس درجة الدقة التي تتمتع بها ساعة هورفاث. كما تتفوق هذه الساعة على كل من ساعتي هورفاث وهانوم عندما يتعلق الأمر بالتنبؤ بعمر الدم. وتتميز بحجم بيانات التدريب الخاصة بها، حيث تحتوي على أكثر من 13,000 عينة. 

القيود والأخطاء

أصبحت بعض الأخطاء في الساعات الجينية الظاهرية واضحة عند التنبؤ بعمر الأشخاص الأصغر سنًا (تحت 20 عامًا)، وتم إنشاء ساعة Pediatric-Buccal-Epigenetic (PedBE) لمعالجة هذه المشكلة. كانت موجهة خصيصًا للاستخدام في حديثي الولادة حتى عمر 20 عامًا. هذا يوفر مثالًا جيدًا على كيفية تعزيز دقة الساعات الجينية الظاهرية — ليس فقط من خلال استهداف أنسجة معينة، ولكن أيضًا مجموعات عمرية محددة. ومع ذلك، وعلى الرغم من وعودها، لا تزال الساعات الجينية الظاهرية تعاني من بعض القيود في الوقت الحاضر.

تعتمد معظم الساعات الجينية على مصفوفة مثيلة إلومينا إنفينيوم المكلفة، مما يجعل التطبيق الواسع لتكنولوجيا eAge غير عملي في مجال اكتشاف الأدوية الجديدة. تتيح منصة التسلسل من Qiagen نهجًا أكثر فعالية من حيث التكلفة، لكنها تحتوي على عيوبها الخاصة. لا يزال استخدام الساعات المصغرة في الطب الشرعي يتطور وتفتقر معظم الساعات إلى التحقق المتبادل. أظهر الباحثون أن كل من ساعات هورفاث وهانوم تقلل بشكل روتيني من تقدير عمر الأشخاص الأكبر سنًا.

وعد للمستقبل

باختصار، يُعَدُّ التنبؤ بالعمر البيولوجي مجالًا جديدًا ومثيرًا ينمو بسرعة وقد أحدث بالفعل تحولًا جذريًا في عالم علم الشيخوخة التجريبي. ومع زيادة عدد وتنوع الساعات الجينية اللاجينية، يزداد أيضًا فهم البشرية للعمر البيولوجي. ومع ذلك، لا تزال الأيام الأولى لهذا المجال. على الرغم من أن النماذج الخطية مفيدة في التنبؤ بالعمر البيولوجي للأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و70 عامًا، إلا أن الدقة تكون أضعف خارج هذه الأعمار.

يقوم العلماء أيضًا بتجربة مجموعة من التقنيات الأخرى التي لا تعتمد حصريًا على بيانات DNAm. تُعتبر الساعات المركبة مثل PhenoAge وGrimAge الخطوات الأولى في هذا الاتجاه. 

المراجع:

1. بيكر، جي. تي.، وسبروت، آر. إل. (1988). مؤشرات الشيخوخة البيولوجية. علم الشيخوخة التجريبي، 23(4-5)، 223–239

2. باكاليني، م. ج., دييلين، ج., بيرازيني، ك., دي تشيكو، م., جيولياني، ج., لانزاريني، ك., رافايولي، ف., ماراسكو، إ., فان هيمست، د., سوشيمان، هـ. إ. د., سليكر، ر., جيامبيري، إ., ريكيوني، ر., مارشيسيلي، ف., سالفيولي، س., فيتالي، ج., أوليفيري، ف., سبايكيرمان، أ. م., دولكروسد، م. إ., … جاراجناني، ب. (2017). فرط الميثلة المرتبط بالعمر الجهازي لجين ELOVL2. أدلة حية ومختبرية لعملية تكرار الخلايا. مجلات علم الشيخوخة - سلسلة العلوم البيولوجية والعلوم الطبية، 72(8)، 1015-1023.

3. أرنسون، أ.، هاغاني، أ.، تومسون، م. ج.، بيليغريني، م.، كوون، س. ب.، فو، هـ.، ياو، م.، لي، سي. ز.، لو، أ. ت.، بارنز، ب.، هانسن، ك. د.، تشو، و.، بريز، سي. إي.، إرنست، ج.، وهورفاث، س. (2021). مصفوفة مثيلة الثدييات لتحديد مستويات المثيلة في التسلسلات المحفوظة. bioRxiv, 2021.01.07.425637.

4. أليفيري، أ.، بالارد، د.، جاليدابينو، م. د.، ثيرتل، هـ.، بارون، ل.، وسيندركومب كورت، د. (2018). التنبؤ بالعمر بناءً على مثيلة الحمض النووي باستخدام بيانات التسلسل المتوازي الضخم ونماذج التعلم الآلي المتعددة. العلوم الجنائية الدولية: علم الوراثة، 37، 215-226.

5. المفتاح، و. أ.، الشافعي، م.، زغلول، س. ب.، فيسكونتي، أ.، تساي، ب.-ت.، كومار، ب.، سبكتور، ت.، بيل، ج.، فالشي، م.، وسهره، ك. (2016). الارتباطات الجينية لمرض السكري من النوع الثاني ومؤشر كتلة الجسم في السكان العرب. علم التخلقات السريرية، 8(1).

6. بيلسكي، د. و.، كاسبي، أ.، هاوتس، ر.، كوهين، هـ. ج.، كوركوران، د. ل.، دانيسي، أ.، هارينغتون، هـ.، إسرائيل، س.، ليفين، م. إ.، شايفر، ج. د.، سوجدن، ك.، ويليامز، ب.، ياشين، أ. إ.، بولتون، ر.، وموفيت، ت. إ. (2015). قياس الشيخوخة البيولوجية في البالغين الشباب. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية، 112(30)، E4104–E4110.

7. بيرجسما، ت.، وروجايفا، إ. (2020). ساعات مثيلة الحمض النووي وقدرتها التنبؤية للأنماط الظاهرية للشيخوخة وفترة الصحة. رؤى علم الأعصاب، 15، 263310552094222.

8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). يرتبط معدل التكتك الأسرع للساعة الجينية بالتطور البلوغي الأسرع لدى الفتيات. علم التخلُّق، 13(1)، 85–94. 

9. بوكلاندت، س.، لين، و.، سيهل، م. إ.، سانشيز، ف. ج.، سينشايمر، ج. س.، هورفاث، س.، وفيلين، إ. (2011). متنبئ العمر الجيني اللاجيني. PLoS One, 6(6), e14821.

10. بريتلينغ، ل. ب.، ساوم، ك.-و.، بيرنا، ل.، شوتكر، ب.، هوليتشيك، ب.، وبرينر، هـ. (2016). يرتبط الضعف بالساعة الجينية ولكن ليس بطول التيلومير في مجموعة ألمانية. علم التخلّق السريري، 8(1)، 1-8.