نحن نعلم جيدًا أن الشيخوخة هي عامل الخطر الرئيسي للسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي. بشكل محبط ، تأخر التقدم في أبحاث الشيخوخة لسنوات عديدة بسبب ضعف موثوقية الأدوات المستخدمة في التنبؤ بمعدل الشيخوخة البيولوجية للمرضى. لفهم عملية الشيخوخة بشكل أفضل ولتطوير التدخلات ، يحتاج مجال مكافحة الشيخوخة إلى الوصول إلى نظام أكثر فعالية لقياس العمر البيولوجي.

أدخل الساعات اللاجينية. برزت مؤشرات العمر هذه ، المستندة إلى مثيلة الحمض النووي (DNAm) ، على مدار العقد الماضي أو نحو ذلك ، مما يمهد الطريق لمزيد من الدراسات الكمية. يتم الإعلان بشكل متكرر عن الساعات والتطبيقات الجديدة ، بما في ذلك الطب الشرعي. إنها تمثل اختراقًا حقيقيًا ، حتى لو ظلت الجوانب الدقيقة للشيخوخة التي تلتقطها الساعات اللاجينية غير واضحة. دعونا نلقي نظرة على عدد قليل من الساعات اللاجينية المتاحة اليوم ، ونلخص نقاط القوة والضعف فيها.

لذلك ، برز DNAm كواحد من أكثر المؤشرات الحيوية كفاءة للتنبؤ بالعمر البيولوجي. تم تطوير الساعات اللاجينية (المعروفة أيضًا باسم تنبؤات العمر DNAm) باستخدام CpGs (مناطق الحمض النووي) التي تتغير مع تقدم العمر. تُبنى معظم الساعات باستخدام شيء يسمى نموذج الانحدار المعاقب ، والذي يساعد الباحثين على اختيار المجموعات ذات الصلة من CpGs. تُستخدم الساعات بعد ذلك لتقدير العمر الزمني بناءً على النسبة المئوية لمثيلتها في مواقع CpG الرئيسية. التحسينات والاكتشافات الجديدة تأتي بشكل كثيف وسريع.

تسريع العمر

لنبدأ بالنظر في تسارع العمر ، والذي يشير إلى الفرق بين العمر اللاجيني (eAge) والعمر الزمني (التغيير). يرتبط هذا بالعديد من الحالات المرتبطة بالعمر. على سبيل المثال ، يميل المرضى الذين يعانون من السمنة ومتلازمة داون ومرض هنتنغتون ومتلازمة سوتوس ومتلازمة ويرنر إلى زيادة تسارع العمر. يرتبط تسريع eAge أيضًا باللياقة البدنية والمعرفية. يختلف الاختلاف في معدلات الشيخوخة اللاجينية اختلافًا كبيرًا اعتمادًا على الجنس والخلفية العرقية.

الأشخاص الذين لديهم قدر كافٍ من فيتامين (د) لديهم تسارع أقل للشيخوخة وتيلوميرات الكريات البيض الأطول (LTL). ارتبط التدخين بارتفاع سرعة النمو في خلايا مجرى الهواء وأنسجة الرئة (بنسبة 4.9 و 4.3 سنوات على التوالي). بالإضافة إلى ذلك ، أثبت الباحثون أن التدخين أثناء الحمل قد يكون له تأثير ضار على تقدم العمر في النسل. يتم الكشف عن نتائج جديدة طوال الوقت ، ولكن من الواضح أن الساعات اللاجينية أثبتت أنها دقيقة في التنبؤ بالعمر البيولوجي.

الأيام الأولى لتصميم الساعة

تضمنت الساعات اللاجينية الأولى عددًا قليلاً نسبيًا من مواقع وعينات CpG في مجموعات بيانات التدريب ، مقارنة بالإصدارات الأحدث. ابتكر الباحثون الأوائل ساعة من 68 عينة (34 زوجًا مزدوجًا) تنبأت بالعمر في اللعاب بمتوسط ​​دقة يبلغ 5.2 سنوات. بعد الدراسات الأولية ، نمت الساعات اللاجينية في التعقيد من حيث عدد العينات والأنسجة و CpGs المنفذة.

أول متنبئ بالعمر متعدد الأنسجة - ساعة Horvath أو Pan-Tissue - استخدم 353 CpG وكان خطأ متوسط ​​قدره 3.6 سنوات ، وهو أمر غير مسبوق في ذلك الوقت. تم تطوير الساعة باستخدام 8000 عينة من 82 دراسة ، بما في ذلك أكثر من 50 من الأنسجة السليمة. يمثل الحجم المذهل لبيانات التدريب معيارًا جديدًا في تصميم الساعة. اكتسبت ساعة هورفاث بسرعة قاعدة جماهيرية كبيرة في المجتمع العلمي نظرًا لقدرتها على التنبؤ بالعمر في أنسجة متعددة باستخدام الحد الأدنى من CpGs.

Design Evolution

تم استخدام ساعة هورفاث أيضًا لإثبات أن الأنسجة قد تتقدم في العمر بمعدلات مختلفة. على سبيل المثال ، يبدو أن أنسجة المخ تتقدم في العمر أبطأ مقارنة بأنسجة الجسم الأخرى. ومع ذلك ، فإن الساعة لا تعمل باستمرار على الخلايا المستنبتة ، وخاصة الخلايا الليفية.نتيجة لذلك ، شرع هورفاث في تطوير ساعة لاجينية تتنبأ بعمر الخلايا الليفية البشرية ، والخلايا الشدقية ، والخلايا البطانية ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا الأرومية اللمفاوية ، وعينات الدم والجلد واللعاب ، وتسمى هذه الساعة الجديدة الجلد والدم (S & B) على مدار الساعة ، يمكنها التنبؤ بكل من الأنسجة الحية والمختبرية بدقة كبيرة.

طور باحثون آخرون في وقت لاحق مؤشرًا دقيقًا لعمر الجلد. وفي الوقت نفسه ، فإن ساعة Zhang ، في حين أنها مدربة بشكل أساسي على العمل على الدم ، قادرة على التنبؤ بأعمار الثدي والكبد والدهون والأنسجة العضلية بنفس درجة الدقة مثل ساعة هورفاث. تتفوق هذه الساعة أيضًا على كل من ساعتي هورفاث وهانوم عندما يتعلق الأمر بالتنبؤ بعمر الدم. تتميز بحجم بيانات التدريب الخاصة بها ، بأكثر من 13000 عينة.

القيود وعدم الدقة

أصبحت بعض الأخطاء في الساعات اللاجينية واضحة عند التنبؤ بعمر الشباب (أقل من 20 عامًا) ، وتم إنشاء ساعة الأطفال - الشدق - اللاجينية (PedBE) لمعالجة هذه المشكلة. كان مخصصًا للاستخدام في الأطفال حديثي الولادة حتى عمر 20 عامًا. يقدم هذا مثالًا جيدًا على كيفية تعزيز دقة الساعات اللاجينية - ليس فقط من خلال استهداف أنسجة معينة ، ولكن أيضًا من خلال فئات عمرية محددة. ومع ذلك ، على الرغم من وعودهم ، لا تزال الساعات اللاجينية تعاني من بعض القيود في الوقت الحاضر.

تعتمد معظم الساعات اللاجينية على مجموعة مثيلة Illumina Infinium باهظة الثمن ، مما يجعل التطبيق الواسع لتكنولوجيا eAge غير عملي في مجال اكتشاف الأدوية الجديدة. تسمح منصة التسلسل Qiagen باتباع نهج أكثر فعالية من حيث التكلفة ، ولكن لها عيوبها الخاصة. لا يزال استخدام الساعات المصغرة في الطب الشرعي يتطور ولا يزال التحقق من الصحة مفقودًا في معظم الساعات. أظهر الباحثون أن كلاً من ساعتي هورفاث وهانوم تقلل بشكل روتيني من عمر كبار السن.

وعد للمستقبل

باختصار ، يعد التنبؤ الإلكتروني (eAge) مجالًا جديدًا مثيرًا وسريع النمو وقد أدى بالفعل إلى تغيير جذري في عالم علم الشيخوخة التجريبي. مع ازدياد عدد وتنوع الساعات اللاجينية ، يزداد أيضًا فهم البشرية للعمر البيولوجي. ومع ذلك ، ما زالت الأيام الأولى. على الرغم من أن النماذج الخطية مفيدة في التنبؤ بالعمر الافتراضي للأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 70 عامًا ، إلا أن الدقة أضعف خارج هذه الأعمار.

يُجرّب العلماء أيضًا مجموعة من التقنيات الأخرى التي لا تعتمد حصريًا على بيانات DNAm. الساعات المركبة مثل PhenoAge و GrimAge هي الخطوات الأولى في هذا الاتجاه.

المراجع :

1. بيكر ، جي تي ، وسبروت ، آر إل (1988). المؤشرات الحيوية للشيخوخة. علم الشيخوخة التجريبي ، 23 (4-5) ، 223-239

2. Bacalini ، MG ، Deelen ، J. ، Pirazzini ، C. ، De Cecco ، M. ، Giuliani ، C. ، Lanzarini ، C. ، Ra-vaioli ، F. ، Marasco ، E. ، Van Heemst ، D. ، Suchiman ، HED، Slieker، R.، Giampieri، E.، Recchioni، R.، Marcheselli، F.، Salvioli، S.، Vitale، G.، Olivieri، F.، Spijkerman، AM، DollCrossed، ME،… Garagnani، P. (2017). فرط ميثيل الحمض النووي المرتبط بالعمر لجين ELOVL2. أدلة في الجسم الحي وفي المختبر لعملية تكاثر الخلية. مجلات علم الشيخوخة - السلسلة أ العلوم البيولوجية والعلوم الطبية ، 72 (8) ، 1015-1023.

3. Arneson، A.، Haghani، A.، Thompson، MJ، Pellegrini، M.، Kwon، SB، Vu، H.، Yao، M.، Li، CZ، Lu، AT، Barnes، B.، Hansen، KD، زو ، دبليو ، بريز ، سي ، إرنست ، جيه ، وهورفاث ، س. (2021). مجموعة مثيلة للثدييات لتحديد مستويات المثيلة في التسلسلات المحفوظة. bioRxiv، 2021.01.07.425637.

4. Aliferi، A.، Ballard، D.، Gallidabino، M.D، Thurtle، H.، Barron، L.، & Syndercombe Court، D. (2018). تنبؤ بالعمر قائم على مثيلة الحمض النووي باستخدام بيانات التسلسل المتوازي على نطاق واسع ونماذج متعددة للتعلم الآلي. Forensic Science International: Genetics، 37، 215–226.

5. المفتاح ، و. أ ، الشافعي ، محمد ، زغلول ، س.، سبيكتور ، تي ، بيل ، ج. ، فالتشي ، إم ، وسوهري ، ك. (2016). الارتباطات اللاجينية لمرض السكري من النوع 2 ومؤشر كتلة الجسم لدى السكان العرب. علم التخلق السريري ، 8 (1).

6. Belsky، DW، Caspi، A.، Houts، R.، Cohen، HJ، Corcoran، DL، Danese، A.، Harrington، H.، Israel، S.، Levine، ME، Schaefer، JD، Sugden، K.، ويليامز ، ب. ، ياشين ، منظمة العفو الدولية ، بولتون ، آر ، وموفيت ، تي إي (2015). القياس الكمي للشيخوخة البيولوجية عند الشباب. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، 112 (30)، E4104– E4110.

7. Bergsma، T.، & Rogaeva، E. (2020). ساعات مثيلة الحمض النووي وقدرتها التنبؤية لشيخوخة الأنماط الظاهرية والصحية. رؤى علم الأعصاب ، 15 ، 263310552094222.

8. بيندر ، إيه إم ، كورفالان ، سي ، ميريك ، في ، بيريرا ، إيه ، سانتوس ، جي إل ، هورفاث ، إس ، شيبرد ، جي ، وميشيلز ، كيه بي (2018). يرتبط معدل دقات الساعة اللاجينية الأسرع بتطور البلوغ الأسرع عند الفتيات. علم التخلق ، 13 (1) ، 85-94.

9. Bocklandt، S.، Lin، W.، Sehl، M. E.، Sánchez، F. J.، Sinsheimer، J. S.، Horvath، S.، & Vilain، E. (2011). متنبئ جيني للعمر. PLoS One، 6 (6)، e14821.

10. بريتلينغ ، L.P ، Saum ، K.-U. ، Perna ، L. ، Schöttker ، B. ، Holleczek ، B. ، & Brenner ، H. (2016). يرتبط الوهن بالساعة اللاجينية ولكن ليس بطول التيلومير في مجموعة ألمانية. علم التخلق السريري ، 8 (1) ، 1-8.