"الساعات الجينية كمتنبئات بالعمر: تاريخها، قوتها، وقيودها"
نحن نعلم جيدًا أن الشيخوخة هي عامل الخطر الرئيسي للسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي. ومن المحبط أن التقدم في أبحاث الشيخوخة تأخر لسنوات عديدة بسبب ضعف موثوقية الأدوات المستخدمة في التنبؤ بمعدل الشيخوخة البيولوجية للمرضى. لفهم عملية الشيخوخة بشكل أفضل وتطوير التدخلات، كان مجال مكافحة الشيخوخة بحاجة إلى الوصول إلى نظام أكثر فعالية لقياس العمر البيولوجي.
أدخل الساعات الجينية. لقد برزت هذه المتنبئات بالعمر، المستندة إلى مثيلة الحمض النووي (DNAm)، خلال العقد الماضي أو نحو ذلك، مما مهد الطريق لدراسات أكثر كمية. يتم الإعلان عن ساعات وتطبيقات جديدة، بما في ذلك الطب الشرعي، بشكل متكرر. إنها تمثل اختراقًا حقيقيًا، حتى لو كانت الجوانب الدقيقة للشيخوخة التي تلتقطها الساعات الجينية لا تزال غير واضحة. دعونا نلقي نظرة على بعض الساعات الجينية المتاحة اليوم، ونلخص نقاط قوتها وضعفها.
لذلك، برز DNAm كواحد من أكثر المؤشرات الحيوية كفاءة في التنبؤ بالعمر البيولوجي. تم تطوير الساعات الجينية (المعروفة أيضًا بتنبؤات عمر DNAm) باستخدام CpGs (مناطق الحمض النووي) التي تتغير مع العمر. يتم بناء معظم الساعات باستخدام ما يسمى بنموذج الانحدار المعاقب، الذي يساعد الباحثين في اختيار مجموعات ذات صلة من CpGs. ثم تُستخدم الساعات لتقدير العمر الزمني بناءً على نسبة المثيلة في مواقع CpG الرئيسية. التحسينات والاكتشافات الجديدة تأتي بسرعة كبيرة.
تسارع العمر
لنبدأ بالنظر في تسارع العمر، الذي يشير إلى الفرق بين العمر الجيني (eAge) والعمر الزمني (chAge). يرتبط هذا بالعديد من الحالات المرتبطة بالعمر. على سبيل المثال، يميل المرضى الذين يعانون من السمنة، ومتلازمة داون، ومرض هنتنغتون، ومتلازمة سوتوس، ومتلازمة فيرنر إلى إظهار زيادة في تسارع العمر. يرتبط تسارع العمر الجيني أيضًا باللياقة البدنية والمعرفية. يختلف معدل الشيخوخة الجينية بشكل كبير اعتمادًا على الجنس والخلفية العرقية.
الأشخاص الذين لديهم مستويات كافية من فيتامين D لديهم تسارع أقل في العمر البيولوجي وطول أطول في التيلوميرات الكريات البيضاء (LTL). وقد تم ربط التدخين بزيادة في العمر البيولوجي في خلايا الجهاز التنفسي وأنسجة الرئة (بمقدار 4.9 و4.3 سنوات على التوالي). بالإضافة إلى ذلك، أثبت الباحثون أن التدخين أثناء الحمل قد يكون له تأثير ضار على العمر البيولوجي في النسل. يتم الكشف عن نتائج جديدة طوال الوقت، ولكن من الواضح أن الساعات الجينية قد أثبتت دقتها في التنبؤ بالعمر البيولوجي.
الأيام الأولى لتصميم الساعات
تضمنت الساعات الجينية الأولى عددًا قليلاً نسبيًا من مواقع CpG والعينات في مجموعات بيانات التدريب الخاصة بها، مقارنة بالإصدارات اللاحقة. أنشأ الباحثون الأوائل ساعة من 68 عينة (34 زوجًا من التوائم) التي توقعت العمر في اللعاب بدقة متوسطة تبلغ 5.2 سنوات. بعد الدراسات الأولية، ازدادت الساعات الجينية في التعقيد من حيث عدد العينات والأنسجة وCpGs المطبقة.
أول متنبئ بالعمر متعدد الأنسجة - ساعة هورفاث أو الساعة متعددة الأنسجة - استخدم 353 موقع CpG وكان لديه خطأ متوسط قدره 3.6 سنوات، وهو أمر غير مسبوق في ذلك الوقت. تم تطوير الساعة باستخدام 8000 عينة من 82 دراسة، بما في ذلك أكثر من 50 نسيجًا صحيًا. مثل الحجم المذهل لبيانات التدريب معيارًا جديدًا في تصميم الساعات. اكتسبت ساعة هورفاث بسرعة قاعدة جماهيرية كبيرة في المجتمع العلمي بسبب قدرتها على التنبؤ بالعمر في أنسجة متعددة باستخدام عدد قليل من مواقع CpG.
تطور التصميم
تم استخدام ساعة هورفاث أيضًا لتحديد أن الأنسجة قد تتقدم في العمر بمعدلات مختلفة. على سبيل المثال، يبدو أن نسيج الدماغ يتقدم في العمر بشكل أبطأ مقارنة بالأنسجة الأخرى في الجسم. ومع ذلك، لم تعمل الساعة بشكل متسق على الخلايا المزروعة، وخاصة الخلايا الليفية. نتيجة لذلك، شرع هورفاث في تطوير ساعة جينية تتنبأ بعمر الخلايا الليفية البشرية، والخلايا الفموية، والخلايا البطانية، والخلايا الكيراتينية، والخلايا اللمفاوية، والدم، والجلد، وعينات اللعاب. هذه الساعة الجديدة، التي تسمى ساعة الجلد والدم (S&B)، يمكنها التنبؤ بالأنسجة في الجسم الحي وفي المختبر بدقة كبيرة."
طور باحثون آخرون لاحقًا أداة دقيقة للتنبؤ بعمر الجلد. في هذه الأثناء، فإن ساعة Zhang، على الرغم من تدريبها بشكل أساسي للعمل على الدم، قادرة على التنبؤ بأعمار أنسجة الثدي والكبد والدهون والعضلات بنفس درجة الدقة التي تتمتع بها ساعة Horvath. كما أن هذه الساعة تتفوق على كل من ساعتي Horvath وHannum عندما يتعلق الأمر بالتنبؤ بعمر الدم. وتتميز بحجم بيانات التدريب الخاصة بها، حيث تحتوي على أكثر من 13,000 عينة.
القيود وعدم الدقة
أصبحت بعض الأخطاء في الساعات الجينية الظاهرية واضحة عند التنبؤ بعمر الأشخاص الأصغر سنًا (تحت 20 عامًا)، وتم إنشاء ساعة الجينات الظاهرية الفموية للأطفال (PedBE) لمعالجة هذه المشكلة. كانت موجهة خصيصًا للاستخدام في حديثي الولادة حتى سن 20 عامًا. وهذا يوفر مثالًا جيدًا على كيفية تعزيز دقة الساعات الجينية الظاهرية - ليس فقط من خلال استهداف أنسجة معينة، ولكن أيضًا مجموعات عمرية محددة. ومع ذلك، على الرغم من وعودها، لا تزال الساعات الجينية الظاهرية تعاني من بعض القيود في الوقت الحاضر.
تعتمد معظم الساعات الجينية على مصفوفة مثيلة Illumina Infinium المكلفة، مما يجعل التطبيق الواسع لتكنولوجيا eAge غير عملي في مجال اكتشاف الأدوية الجديدة. تتيح منصة التسلسل Qiagen نهجًا أكثر فعالية من حيث التكلفة، لكنها تحتوي على عيوبها الخاصة. لا يزال استخدام الساعات المصغرة في الطب الشرعي يتطور وتفتقر معظم الساعات إلى التحقق المتبادل. أظهر الباحثون أن كل من ساعات Horvath وHannum تقلل بشكل روتيني من تقدير عمر الأشخاص الأكبر سنًا.
وعد للمستقبل
باختصار، يُعتبر التنبؤ بالعمر الإيبيجيني مجالًا جديدًا مثيرًا وسريع النمو، وقد أحدث بالفعل تحولًا جذريًا في عالم علم الشيخوخة التجريبي. ومع زيادة عدد وتنوع الساعات الإيبيجينية، يزداد أيضًا فهم البشرية للعمر البيولوجي. ومع ذلك، لا يزال الوقت مبكرًا. على الرغم من أن النماذج الخطية مفيدة في التنبؤ بالعمر الإيبيجيني للأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و70 عامًا، إلا أن الدقة تكون أضعف خارج هذه الأعمار.
يُجري العلماء أيضًا تجارب على مجموعة من التقنيات الأخرى التي لا تعتمد حصريًا على بيانات DNAm. تُعتبر الساعات المركبة مثل PhenoAge وGrimAge الخطوات الأولى في هذا الاتجاه.
المراجع:
1. Baker, G. T., & Sprott, R. L. (1988). مؤشرات الشيخوخة. علم الشيخوخة التجريبي، 23(4-5)، 223–239
2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., DollCrossed, M. E., … Garagnani, P. (2017). فرط الميثيل المرتبط بالعمر الجهازي لجين ELOVL2. أدلة في الجسم الحي وفي المختبر لعملية تكرار الخلايا. مجلات علم الشيخوخة - السلسلة أ العلوم البيولوجية والعلوم الطبية، 72(8)، 1015–1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021). مصفوفة مثيلة الثدييات لتحديد مستويات المثيلة في التسلسلات المحفوظة. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. أليفيري، أ.، بالارد، د.، جاليدابينو، م. د.، ثيرتل، هـ.، بارون، ل.، وسيندركومب كورت، د. (2018). التنبؤ بالعمر بناءً على مثيلة الحمض النووي باستخدام بيانات التسلسل المتوازي الضخم ونماذج تعلم الآلة المتعددة. علم الوراثة الجنائي الدولي: علم الوراثة، 37، 215-226.
5. المفتاح، و. أ.، الشافعي، م.، زغلول، س. ب.، فيسكونتي، أ.، تساي، ب.-س.، كومار، ب.، سبيكتور، ت.، بيل، ج.، فالكي، م.، وسوهري، ك. (2016). الارتباطات الجينية لمرض السكري من النوع الثاني ومؤشر كتلة الجسم في السكان العرب. علم الجينات السريرية، 8(1).
6. بيلسكي، د. و.، كاسبي، أ.، هاوتس، ر.، كوهين، هـ. ج.، كوركوران، د. ل.، دانيسي، أ.، هارينغتون، هـ.، إسرائيل، س.، ليفين، م. هـ.، شايفر، ج. د.، سجدن، ك.، ويليامز، ب.، ياشين، أ. آي.، بولتون، ر.، وموفيت، ت. إي. (2015). قياس الشيخوخة البيولوجية لدى البالغين الشباب. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية، 112(30)، E4104–E4110.
٧. بيرجسما، ت.، وروجيفا، إ. (٢٠٢٠). ساعات ميثيل الحمض النووي وقدرتها التنبؤية للأنماط الظاهرية للشيخوخة وفترة الصحة. رؤى علم الأعصاب، ١٥، ٢٦٣٣١٠٥٥٢٠٩٤٢٢٢.
8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). يرتبط معدل التكتك الأسرع للساعة الجينية بتطور البلوغ الأسرع لدى الفتيات. Epigenetics, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011). متنبئ العمر الجيني. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). يرتبط الضعف بالساعة الجينية ولكن ليس بطول التيلومير في مجموعة ألمانية. Clinical Epigenetics, 8(1), 1–8.