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Nutriop Longevityブログ
高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的Longevityとの関連
はじめに世界の人口高齢化が進む中、健康的な加齢に寄与する要因を理解することはますます重要になっています。注目を集めている研究領域の一つが、エピジェネティック年齢加速（EAA）の研究です。EAAとは、DNA上の特定の変化によって測定される個人の生物学的年齢と、暦年齢との差を指します。この差は、その人の全体的な健康状態や、加齢関連疾患を発症する可能性についての洞察を提供します。最近の研究では、高齢女性におけるEAAと健康的なLongevityとの関連が検討され、この関係を探究した初の研究となりました。研究概要本研究には、女性の健康イニシアチブ（WHI）に参加していた70歳以上の女性1,813人が含まれました。WHIは1993年に開始された長期研究で、閉経後女性における心疾患、骨粗しょう症、乳がんおよび大腸がんを予防する戦略を特定することを目的としています。参加者は健康状態に基づき、健康的なLongevityを経験した群（運動機能と認知機能が保たれた状態で90歳まで生存）、運動機能または認知機能が保たれない状態で90歳まで生存した群、90歳まで生存しなかった群の3群に分けられました。エピジェネティック年齢の測定EAAは、ゲノム内の特定部位におけるDNAメチル化レベルに基づいて生物学的年齢を推定する、4つの確立されたエピジェネティック・クロックを用いて測定されました。これらのクロックには、Horvath pantissue、Hannum、Pheno、Grimクロックが含まれます。DNAメチル化は、遺伝子発現およびスプライシングに関与する重要なエピジェネティック機構であり、これらのクロックは個人の生物学的年齢と健康状態に関する有益な洞察を提供します。 研究結果本研究では、4つすべてのクロックで測定されたEAAの増加が、運動機能が保たれた状態で90歳まで生存する確率の低下と関連していることが示されました。認知機能が保たれていることを含めた場合も結果は同様でしたが、健康的なLongevity群から、運動機能および認知機能が保たれない状態で90歳まで生存した群へ再分類された女性は29人のみでした。興味深いことに、本研究では、健康的なLongevityを経験した女性は白人である可能性が高く、ヒスパニック系ではなく、大学卒業者、非喫煙者であり、ボディマス指数（BMI）が基準範囲または過体重範囲にある可能性が高いことも明らかになりました。また、他の2群の女性と比較して、定期的に歩行し、適量のアルコールを摂取し、主要な慢性疾患が少ない傾向もありました。先行研究との比較EAAと健康的なLongevityの関連を検討した研究はほとんどありません。コスタリカ出身の長寿のニコヤ人48人と非ニコヤ人47人を対象に実施された小規模研究では、2群間でEAAに有意差は認められませんでした。しかし、サンプルサイズが小さかったため、より控えめな差を検出する研究の検出力には限界がありました。他の研究では、高齢者におけるEAAと身体機能および認知機能との関連が調査されていますが、長寿者に特化して焦点を当てたものではありませんでした。これらの研究では一般に、より高いEAAと、身体的フレイルリスクの増加、握力の低下、認知機能低下との関連が認められています。強みと限界本研究には、高齢女性の大規模かつ人種的に多様なサンプル、ならびに生活習慣と健康履歴因子に関する詳細な縦断データなど、いくつかの強みがあります。さらに、複数のエピジェネティック・クロックを用いることで、EAAと健康的なLongevityとの関連をより包括的に理解できます。一方で、本研究にはいくつかの限界があります。対象は女性のみであり、研究結果が男性や他の人種・民族集団にも当てはまるかどうかについては、さらなる研究が必要です。加えて、本研究集団には、運動機能の低下を伴わずに認知機能低下を経験した女性が十分に含まれていなかったため、EAAと認知機能の関係を独立して検討することはできませんでした。結論と今後の方向性本研究の知見は、EAAが高齢女性における健康的なLongevityと関連する有効なバイオマーカーである可能性を示唆しています。これらの結果は、EAAが、集団内で運動機能および認知機能を保った将来の生存を推定し、リスク層別化を行うために使用できる可能性を示しています。本研究の限界を考慮すると、今後の研究では、男女を含むより多様な集団でこれらの知見を再現し、EAAと認知機能の関係を独立して検討する必要があります。さらに、EAAおよび関連する疾患負荷を低減しながらLongevityを高めるための公衆衛生介入の可能性を調査することは、有益であると考えられます。公衆衛生への示唆健康的な加齢におけるEAAの役割を理解することは、公衆衛生に大きな示唆をもたらします。加齢の加速および加齢関連疾患のリスクがある個人を特定することで、高齢者の全体的な健康と生活の質を改善するための標的介入が可能になる可能性があります。これらの介入には、定期的な身体活動、バランスの取れた食事、適度なアルコール摂取といった健康的なライフスタイルの促進が含まれる場合があります。本研究では、これらは健康的なLongevityを示した女性でより一般的に認められました。さらに、EAAの背景にある生物学的プロセスを理解することは、ゲノムにおける加齢関連変化を遅らせる、または逆転させるための新規療法の開発につながる可能性があります。これにより、高齢者の寿命だけでなく生活の質も延ばし、運動機能と認知機能をより長く維持できる可能性があります。結論として、本研究は、高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的なLongevityとの関係に関する理解に大きく貢献するものです。これらの知見を確認し、発展させるにはさらなる研究が必要ですが、本研究は、加齢のバイオマーカーとしてのEAAの使用および健康的な加齢を促進する標的介入の開発の可能性について、有益な洞察を提供しています。 参考文献: 1. Jain P, Binder AM, Chen B, et al. 米国高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的なLongevityの分析。JAMA Netw Open. 2022;5(7):e2223285. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.23285
高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的Longevityとの関連
はじめに世界の人口高齢化が進む中、健康的な加齢に寄与する要因を理解することはますます重要になっています。注目を集めている研究領域の一つが、エピジェネティック年齢加速（EAA）の研究です。EAAとは、DNA上の特定の変化によって測定される個人の生物学的年齢と、暦年齢との差を指します。この差は、その人の全体的な健康状態や、加齢関連疾患を発症する可能性についての洞察を提供します。最近の研究では、高齢女性におけるEAAと健康的なLongevityとの関連が検討され、この関係を探究した初の研究となりました。研究概要本研究には、女性の健康イニシアチブ（WHI）に参加していた70歳以上の女性1,813人が含まれました。WHIは1993年に開始された長期研究で、閉経後女性における心疾患、骨粗しょう症、乳がんおよび大腸がんを予防する戦略を特定することを目的としています。参加者は健康状態に基づき、健康的なLongevityを経験した群（運動機能と認知機能が保たれた状態で90歳まで生存）、運動機能または認知機能が保たれない状態で90歳まで生存した群、90歳まで生存しなかった群の3群に分けられました。エピジェネティック年齢の測定EAAは、ゲノム内の特定部位におけるDNAメチル化レベルに基づいて生物学的年齢を推定する、4つの確立されたエピジェネティック・クロックを用いて測定されました。これらのクロックには、Horvath pantissue、Hannum、Pheno、Grimクロックが含まれます。DNAメチル化は、遺伝子発現およびスプライシングに関与する重要なエピジェネティック機構であり、これらのクロックは個人の生物学的年齢と健康状態に関する有益な洞察を提供します。 研究結果本研究では、4つすべてのクロックで測定されたEAAの増加が、運動機能が保たれた状態で90歳まで生存する確率の低下と関連していることが示されました。認知機能が保たれていることを含めた場合も結果は同様でしたが、健康的なLongevity群から、運動機能および認知機能が保たれない状態で90歳まで生存した群へ再分類された女性は29人のみでした。興味深いことに、本研究では、健康的なLongevityを経験した女性は白人である可能性が高く、ヒスパニック系ではなく、大学卒業者、非喫煙者であり、ボディマス指数（BMI）が基準範囲または過体重範囲にある可能性が高いことも明らかになりました。また、他の2群の女性と比較して、定期的に歩行し、適量のアルコールを摂取し、主要な慢性疾患が少ない傾向もありました。先行研究との比較EAAと健康的なLongevityの関連を検討した研究はほとんどありません。コスタリカ出身の長寿のニコヤ人48人と非ニコヤ人47人を対象に実施された小規模研究では、2群間でEAAに有意差は認められませんでした。しかし、サンプルサイズが小さかったため、より控えめな差を検出する研究の検出力には限界がありました。他の研究では、高齢者におけるEAAと身体機能および認知機能との関連が調査されていますが、長寿者に特化して焦点を当てたものではありませんでした。これらの研究では一般に、より高いEAAと、身体的フレイルリスクの増加、握力の低下、認知機能低下との関連が認められています。強みと限界本研究には、高齢女性の大規模かつ人種的に多様なサンプル、ならびに生活習慣と健康履歴因子に関する詳細な縦断データなど、いくつかの強みがあります。さらに、複数のエピジェネティック・クロックを用いることで、EAAと健康的なLongevityとの関連をより包括的に理解できます。一方で、本研究にはいくつかの限界があります。対象は女性のみであり、研究結果が男性や他の人種・民族集団にも当てはまるかどうかについては、さらなる研究が必要です。加えて、本研究集団には、運動機能の低下を伴わずに認知機能低下を経験した女性が十分に含まれていなかったため、EAAと認知機能の関係を独立して検討することはできませんでした。結論と今後の方向性本研究の知見は、EAAが高齢女性における健康的なLongevityと関連する有効なバイオマーカーである可能性を示唆しています。これらの結果は、EAAが、集団内で運動機能および認知機能を保った将来の生存を推定し、リスク層別化を行うために使用できる可能性を示しています。本研究の限界を考慮すると、今後の研究では、男女を含むより多様な集団でこれらの知見を再現し、EAAと認知機能の関係を独立して検討する必要があります。さらに、EAAおよび関連する疾患負荷を低減しながらLongevityを高めるための公衆衛生介入の可能性を調査することは、有益であると考えられます。公衆衛生への示唆健康的な加齢におけるEAAの役割を理解することは、公衆衛生に大きな示唆をもたらします。加齢の加速および加齢関連疾患のリスクがある個人を特定することで、高齢者の全体的な健康と生活の質を改善するための標的介入が可能になる可能性があります。これらの介入には、定期的な身体活動、バランスの取れた食事、適度なアルコール摂取といった健康的なライフスタイルの促進が含まれる場合があります。本研究では、これらは健康的なLongevityを示した女性でより一般的に認められました。さらに、EAAの背景にある生物学的プロセスを理解することは、ゲノムにおける加齢関連変化を遅らせる、または逆転させるための新規療法の開発につながる可能性があります。これにより、高齢者の寿命だけでなく生活の質も延ばし、運動機能と認知機能をより長く維持できる可能性があります。結論として、本研究は、高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的なLongevityとの関係に関する理解に大きく貢献するものです。これらの知見を確認し、発展させるにはさらなる研究が必要ですが、本研究は、加齢のバイオマーカーとしてのEAAの使用および健康的な加齢を促進する標的介入の開発の可能性について、有益な洞察を提供しています。 参考文献: 1. Jain P, Binder AM, Chen B, et al. 米国高齢女性におけるエピジェネティック年齢加速と健康的なLongevityの分析。JAMA Netw Open. 2022;5(7):e2223285. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.23285
NMNのポテンシャルを引き出す：NAD+への鍵
ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、近年、科学コミュニティおよび一般の人々の間で、潜在的なanti-agingサプリメントとして大きな注目を集めている分子です。これは、NMNが体内にすでに存在する別の分子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）を活性化することが示されているためです。NAD+は、エネルギー代謝と老化プロセスの両方で重要な役割を果たす化合物です。NMNの背後にある科学、NMNが科学的に信頼性の高い安定したNAD+アクチベーターと考えられる理由、そして加齢に伴いこの分子を十分なレベルで利用できる状態にしておくことがなぜ重要なのかを、より詳しく見ていきましょう。 NAD+ - 究極の補酵素 まず、NAD+とは何か、そしてなぜ重要なのかを理解することが大切です。NAD+は体内のすべての生細胞に存在する補酵素で、幅広い代謝反応に関与しています。補酵素は、細胞がさまざまな重要機能を実行するのを支援するヘルパー分子と考えることができます。NAD+の最も重要な役割の一つは、細胞のエネルギー代謝にあります。これは、食事から摂取した栄養を、細胞が利用できるエネルギーへ変換するプロセスです。NAD+は細胞内の酵素と連携し、食物の分解とエネルギーへの変換をサポートします。 NAD+がエネルギー産生に機能する方法の一つは、輸送分子、いわばシャトルとして働き、高エネルギー電子を細胞内のミトコンドリアへ運ぶことです。ミトコンドリアは細胞内にある微小な細胞小器官で、しばしば「細胞の発電所」と呼ばれます。輸送された電子は、細胞のためにATP（アデノシン三リン酸）という形でエネルギーを産生するために使用されます。 このプロセスは、身体を円滑に機能させ続けるために不可欠です。NAD+が不足すると、細胞は十分なエネルギーを産生できず、疲労やその他多くの問題につながる可能性があります。 NAD+にはもう一つ重要な役割があります。それは強力な抗酸化物質として、フリーラジカルとして知られる有害分子によるダメージから細胞を守るサポートをすることです。フリーラジカルは通常の代謝の副産物であり、またX線、喫煙、大気汚染、工業化学物質、オゾンなどへの曝露によっても生じることがあります。 NMN - NAD+の前駆体 ここでNMNが登場します。NMNはNAD+の前駆体です。つまり、体内でNAD+へ変換され得るということです。これは重要です。なぜなら、加齢に伴い身体が産生するNAD+は減少し、エネルギー代謝の低下や加齢に関連する疾患リスクの上昇につながる可能性があるためです。中年期に達すると、NAD+レベルは若い頃のおよそ半分になります。実際、一部の科学者は、老化そのものを、体内のNAD+産生の低下によって引き起こされる連鎖的な機能破綻であり、影響を受けやすい組織や臓器の問題につながるものと説明しています。 NMNは、動物研究においてanti-aging効果を示すことも確認されています。例えば、NMNを補給すると、サプリメントを摂取しなかったマウスと比較して寿命が延び、全体的な健康状態が改善することが研究で示されています。さらに、これらのマウスでは、筋力の向上、心血管機能の改善、持久力の強化など、身体状態もより良好でした。別の研究では、NMNを与えられたマウスで、肥満、2型糖尿病、脂肪肝疾患などの加齢関連疾患が減少したことが確認されました。これらのマウス研究は、人間の健康寿命をサポートし、寿命延長に寄与するサプリメントとしてのNMNの可能性を示しています。 以下で参照している、Cell Metabolismに掲載された特定の研究について理解すべき重要な点は、NMNを与えられたマウスのコホートが、わずか数週間だけこの化合物を摂取したのではなく、ほぼ生涯にわたる多くの月数にわたり摂取したということです。研究者らは、これらのマウスで通常の老化マーカーの低下を観察しただけでなく、負の副作用も確認しませんでした。これは非常に強力な安全性シグナルです。これらのマウスでは、インスリン感受性および血中脂質プロファイルの改善、身体活動量の増加、エネルギー代謝の強化、加齢に伴う体重増加の抑制など、複数の有益な所見が示されました。さらに、NMNは体内のインスリン感受性を改善し、炎症を低減することが示されています。いずれも、加齢に伴い良好な健康を維持するうえで重要です。インスリン感受性とは、血糖値を調節するために膵臓で産生されるホルモンであるインスリンに対して、身体がどれだけよく反応するかを指します。インスリン感受性は加齢とともに低下し、2型糖尿病を発症するリスクの上昇につながる可能性があります。これは、身体が十分なインスリンを産生しない、またはより一般的には、インスリンを効果的に利用できない状態です。NMNは動物研究でインスリン感受性を改善することが示されています。つまり、2型糖尿病の予防をサポートしたり、すでにその状態にある人の症状改善に寄与したりする可能性があります。 炎症は、損傷や感染に対する身体の反応であり、正常なプロセスです。しかし、慢性炎症、すなわち長期にわたる低度の炎症は、心血管疾患、がん、糖尿病、アルツハイマー病など、多くの加齢関連疾患と関連しています。ある研究では、NMNを補給したマウスの血液中で炎症マーカーが減少したことが確認され、これは体内全体の炎症低下を示しています。NMNは体内の炎症を低減することが示されているため、これらの加齢関連疾患の予防をサポートする可能性に大きな期待が寄せられています。 NMN - 自然に存在する分子...
NMNのポテンシャルを引き出す：NAD+への鍵
ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、近年、科学コミュニティおよび一般の人々の間で、潜在的なanti-agingサプリメントとして大きな注目を集めている分子です。これは、NMNが体内にすでに存在する別の分子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）を活性化することが示されているためです。NAD+は、エネルギー代謝と老化プロセスの両方で重要な役割を果たす化合物です。NMNの背後にある科学、NMNが科学的に信頼性の高い安定したNAD+アクチベーターと考えられる理由、そして加齢に伴いこの分子を十分なレベルで利用できる状態にしておくことがなぜ重要なのかを、より詳しく見ていきましょう。 NAD+ - 究極の補酵素 まず、NAD+とは何か、そしてなぜ重要なのかを理解することが大切です。NAD+は体内のすべての生細胞に存在する補酵素で、幅広い代謝反応に関与しています。補酵素は、細胞がさまざまな重要機能を実行するのを支援するヘルパー分子と考えることができます。NAD+の最も重要な役割の一つは、細胞のエネルギー代謝にあります。これは、食事から摂取した栄養を、細胞が利用できるエネルギーへ変換するプロセスです。NAD+は細胞内の酵素と連携し、食物の分解とエネルギーへの変換をサポートします。 NAD+がエネルギー産生に機能する方法の一つは、輸送分子、いわばシャトルとして働き、高エネルギー電子を細胞内のミトコンドリアへ運ぶことです。ミトコンドリアは細胞内にある微小な細胞小器官で、しばしば「細胞の発電所」と呼ばれます。輸送された電子は、細胞のためにATP（アデノシン三リン酸）という形でエネルギーを産生するために使用されます。 このプロセスは、身体を円滑に機能させ続けるために不可欠です。NAD+が不足すると、細胞は十分なエネルギーを産生できず、疲労やその他多くの問題につながる可能性があります。 NAD+にはもう一つ重要な役割があります。それは強力な抗酸化物質として、フリーラジカルとして知られる有害分子によるダメージから細胞を守るサポートをすることです。フリーラジカルは通常の代謝の副産物であり、またX線、喫煙、大気汚染、工業化学物質、オゾンなどへの曝露によっても生じることがあります。 NMN - NAD+の前駆体 ここでNMNが登場します。NMNはNAD+の前駆体です。つまり、体内でNAD+へ変換され得るということです。これは重要です。なぜなら、加齢に伴い身体が産生するNAD+は減少し、エネルギー代謝の低下や加齢に関連する疾患リスクの上昇につながる可能性があるためです。中年期に達すると、NAD+レベルは若い頃のおよそ半分になります。実際、一部の科学者は、老化そのものを、体内のNAD+産生の低下によって引き起こされる連鎖的な機能破綻であり、影響を受けやすい組織や臓器の問題につながるものと説明しています。 NMNは、動物研究においてanti-aging効果を示すことも確認されています。例えば、NMNを補給すると、サプリメントを摂取しなかったマウスと比較して寿命が延び、全体的な健康状態が改善することが研究で示されています。さらに、これらのマウスでは、筋力の向上、心血管機能の改善、持久力の強化など、身体状態もより良好でした。別の研究では、NMNを与えられたマウスで、肥満、2型糖尿病、脂肪肝疾患などの加齢関連疾患が減少したことが確認されました。これらのマウス研究は、人間の健康寿命をサポートし、寿命延長に寄与するサプリメントとしてのNMNの可能性を示しています。 以下で参照している、Cell Metabolismに掲載された特定の研究について理解すべき重要な点は、NMNを与えられたマウスのコホートが、わずか数週間だけこの化合物を摂取したのではなく、ほぼ生涯にわたる多くの月数にわたり摂取したということです。研究者らは、これらのマウスで通常の老化マーカーの低下を観察しただけでなく、負の副作用も確認しませんでした。これは非常に強力な安全性シグナルです。これらのマウスでは、インスリン感受性および血中脂質プロファイルの改善、身体活動量の増加、エネルギー代謝の強化、加齢に伴う体重増加の抑制など、複数の有益な所見が示されました。さらに、NMNは体内のインスリン感受性を改善し、炎症を低減することが示されています。いずれも、加齢に伴い良好な健康を維持するうえで重要です。インスリン感受性とは、血糖値を調節するために膵臓で産生されるホルモンであるインスリンに対して、身体がどれだけよく反応するかを指します。インスリン感受性は加齢とともに低下し、2型糖尿病を発症するリスクの上昇につながる可能性があります。これは、身体が十分なインスリンを産生しない、またはより一般的には、インスリンを効果的に利用できない状態です。NMNは動物研究でインスリン感受性を改善することが示されています。つまり、2型糖尿病の予防をサポートしたり、すでにその状態にある人の症状改善に寄与したりする可能性があります。 炎症は、損傷や感染に対する身体の反応であり、正常なプロセスです。しかし、慢性炎症、すなわち長期にわたる低度の炎症は、心血管疾患、がん、糖尿病、アルツハイマー病など、多くの加齢関連疾患と関連しています。ある研究では、NMNを補給したマウスの血液中で炎症マーカーが減少したことが確認され、これは体内全体の炎症低下を示しています。NMNは体内の炎症を低減することが示されているため、これらの加齢関連疾患の予防をサポートする可能性に大きな期待が寄せられています。 NMN - 自然に存在する分子...
遺伝学、Longevity、がん - 最新研究が明らかにした驚くべき知見
さまざまな哺乳類の体の大きさや寿命が大きく異なることは、誰もがよく知っています。体重が1オンス未満のマウスは、わずか12〜18か月しか生きません。オスのゾウは最大13,000ポンドに達し、平均寿命は60〜70年です。シロナガスクジラはゾウをはるかに上回り、驚くべきことに体重は400,000ポンドを超えることがあり、80〜90年生きることができます。 大小を問わずすべての動物、そしてヒトは、生物の一生を通じて生じる体細胞変異として知られるものを定期的に獲得します。これらの体細胞変異は、動物の生殖細胞以外の細胞における遺伝的変化であり、ヒトでは年間およそ20〜50個のこうした変異が蓄積します。 これらの変異の大半は無害ですが、その一部は細胞の正常な機能に影響を及ぼしたり、細胞ががん化するきっかけとなったりすることがあります。数十年にわたり、研究者たちはこれらの変異が何らかの形で老化にも関与しているに違いないと考えてきましたが、それを研究する技術的手段がありませんでした。現在では、科学者が正常細胞内のこれらの体細胞変異を観察できる技術が整っています。 ペトのパラドックス しかし、老化における体細胞変異の潜在的な役割に加えて、研究者たちには、ペトのパラドックスとして知られる、がんの発生に関するもう一つの未解決の問いがありました。 このパラドックスは次のようなものです。がんは単一の細胞から発生します。したがって理論上は、マウスのような小型動物よりもはるかに多くの細胞を持つゾウのような大型動物のほうが、がんリスクが高いはずです。 しかし、実際にはそうではありません。動物ごとのがんの発生率は、体の大きさとはまったく独立しています。科学者たちは、何らかの形で大型動物が、体の大きさだけから予想される割合でがんを発症しないような機構を進化させてきたのではないかと推測しています。これを説明し得る理論の一つは、大型動物では細胞内における体細胞変異の蓄積速度が低下しているというものですが、これまでは検証することができませんでした。 2022年4月13日に権威ある学術誌Natureに発表された新たな研究で、科学者たちは16種の細胞を調べました。対象となったのは、アビシニアコロブス、ネコ、ウシ、イヌ、フェレット、キリン、ネズミイルカ、ウマ、ヒト、ライオン、マウス、ハダカデバネズミ、ウサギ、ラット、ワオキツネザル、トラです。研究者たちは、体の大きさや寿命に大きな差があるにもかかわらず、異なる動物種が自然寿命の終わりに達した時点では、いずれも同程度の数の体細胞変異を有していることを見いだしました。 研究者たちは、寿命に関連する別の事実も発見し、それは以前からの推測を裏付けるものでした。動物の寿命が長いほど、これらの体細胞変異が生じる速度は遅くなります。これは、体細胞変異が老化プロセスの一部を担っているという科学者たちの数十年にわたる推測が正しいことを示唆しています。 しかし、科学者たちが寿命を考慮に入れた後では、動物の大きさと体細胞変異の速度との間に関連は認められませんでした。このことから研究者たちは、大型動物において体の大きさに比してがんリスクが低下している背景には、他の要因が関与していると理論づけています。 老化と遺伝的変化 老化は複雑で多因子的な生物学的プロセスであり、体細胞変異という形で遺伝的変化が蓄積することだけが起こっているわけではありません。細胞や身体組織は、細胞内外におけるミスフォールドタンパク質の蓄積や、環境の影響によって生じるエピジェネティックな変化など、他にも多くの方法で損傷を受ける可能性があります。 エピジェネティックな変化は、実際には細胞のDNAに変化をもたらすものではありませんが、身体が特定のDNA配列をどのように「読み取る」かを変えることで、遺伝子の働きに影響を与える可能性があります。その他のエピジェネティックな変化は、遺伝子の発現を妨げることがあり、その結果、それらの遺伝子によってコードされるタンパク質は作られなくなります。がんと遺伝的変化 2018年10月に、ケンブリッジ大学のWellcome Sanger InstituteおよびMRC Cancer Unitに所属する同じ研究グループによって発表された以前の研究では、疾患の徴候や症状のない健康な人々の食道細胞が調べられました。科学者たちは、健康な細胞が体細胞変異を蓄積することをすでに知っていたため、食道細胞に関心を持つようになりました。 先行研究では、人の正常な皮膚細胞のおよそ4分の1に、がんを駆動する変異があることが明らかにされています。しかし、人間の皮膚は太陽にさらされており、そこに含まれる紫外線ががんの発生を増加させることが知られているため、研究者たちは、日光が決して届かない食道の内側からサンプルを採取しました。 この研究により、20代の人々では、食道由来の健康な細胞であっても、各細胞にすでに少なくとも数百個の変異が存在することが明らかになりました。この数は高齢になるほど劇的に増加し、1細胞あたり2,000個を超える変異に達します。 しかし、この研究における興味深く、かなり予想外の発見は次の点でした。顕微鏡で観察すると、研究参加者の食道細胞は、全員が健康で疾患の症状もなかったにもかかわらず、完全に正常に見えました。ところが、科学者たちが同じ細胞の遺伝的構成を調べたところ、食道組織には変異が全体に深く入り込んでおり、中年の研究対象者では、変異細胞の数が実際に正常細胞を上回っていたのです！ これらの特定の変異は食道がんとの関連が示されており、研究対象者においては、これらの変異が細胞に競争上の優位性を与え、周囲の組織を「支配」して、変異細胞の密なパッチワークを形成させたと考えられます。 これらの研究は、体細胞変異のような遺伝的変化がどのようにがんの発生を促進し、これらの変異が老化プロセスでどのような役割を果たすのかを理解するための、まさに出発点にすぎません。食道がんは対応が極めて難しいことで知られており、診断後5年を超えて生存する患者はわずか20パーセントです。 これらの体細胞変異がどのように発生し、またそれを持つ食道の細胞に競争上の優位性をどのように与えるのかを理解することで、疾患をはるかに早期に発見できる診断検査につながる可能性があります。その結果、生存率の大幅な改善が期待できます。 アルツハイマー病と遺伝的変化 細胞にはその影響に対処する修復経路があるため、DNA損傷に常に屈するわけではありません。しかしアルツハイマー病のような疾患では、ニューロン（脳細胞）が進行する損傷量に追いつけません。実際、アルツハイマー病の人々では、疾患のない人々よりもニューロンに変異がはるかに速く蓄積します。 これらの変異は、アミロイドβおよびタウとして知られるタンパク質の蓄積をもたらし、活性酸素種の産生を誘導して脳細胞の死に寄与します。2022年4月に発表された研究では、アルツハイマー病の人々の脳細胞には新たに獲得された変異が多数存在し、その量は脳機能に重要な遺伝子を実際に機能停止させるほど多いことが研究者によって示されました。...
遺伝学、Longevity、がん - 最新研究が明らかにした驚くべき知見
さまざまな哺乳類の体の大きさや寿命が大きく異なることは、誰もがよく知っています。体重が1オンス未満のマウスは、わずか12〜18か月しか生きません。オスのゾウは最大13,000ポンドに達し、平均寿命は60〜70年です。シロナガスクジラはゾウをはるかに上回り、驚くべきことに体重は400,000ポンドを超えることがあり、80〜90年生きることができます。 大小を問わずすべての動物、そしてヒトは、生物の一生を通じて生じる体細胞変異として知られるものを定期的に獲得します。これらの体細胞変異は、動物の生殖細胞以外の細胞における遺伝的変化であり、ヒトでは年間およそ20〜50個のこうした変異が蓄積します。 これらの変異の大半は無害ですが、その一部は細胞の正常な機能に影響を及ぼしたり、細胞ががん化するきっかけとなったりすることがあります。数十年にわたり、研究者たちはこれらの変異が何らかの形で老化にも関与しているに違いないと考えてきましたが、それを研究する技術的手段がありませんでした。現在では、科学者が正常細胞内のこれらの体細胞変異を観察できる技術が整っています。 ペトのパラドックス しかし、老化における体細胞変異の潜在的な役割に加えて、研究者たちには、ペトのパラドックスとして知られる、がんの発生に関するもう一つの未解決の問いがありました。 このパラドックスは次のようなものです。がんは単一の細胞から発生します。したがって理論上は、マウスのような小型動物よりもはるかに多くの細胞を持つゾウのような大型動物のほうが、がんリスクが高いはずです。 しかし、実際にはそうではありません。動物ごとのがんの発生率は、体の大きさとはまったく独立しています。科学者たちは、何らかの形で大型動物が、体の大きさだけから予想される割合でがんを発症しないような機構を進化させてきたのではないかと推測しています。これを説明し得る理論の一つは、大型動物では細胞内における体細胞変異の蓄積速度が低下しているというものですが、これまでは検証することができませんでした。 2022年4月13日に権威ある学術誌Natureに発表された新たな研究で、科学者たちは16種の細胞を調べました。対象となったのは、アビシニアコロブス、ネコ、ウシ、イヌ、フェレット、キリン、ネズミイルカ、ウマ、ヒト、ライオン、マウス、ハダカデバネズミ、ウサギ、ラット、ワオキツネザル、トラです。研究者たちは、体の大きさや寿命に大きな差があるにもかかわらず、異なる動物種が自然寿命の終わりに達した時点では、いずれも同程度の数の体細胞変異を有していることを見いだしました。 研究者たちは、寿命に関連する別の事実も発見し、それは以前からの推測を裏付けるものでした。動物の寿命が長いほど、これらの体細胞変異が生じる速度は遅くなります。これは、体細胞変異が老化プロセスの一部を担っているという科学者たちの数十年にわたる推測が正しいことを示唆しています。 しかし、科学者たちが寿命を考慮に入れた後では、動物の大きさと体細胞変異の速度との間に関連は認められませんでした。このことから研究者たちは、大型動物において体の大きさに比してがんリスクが低下している背景には、他の要因が関与していると理論づけています。 老化と遺伝的変化 老化は複雑で多因子的な生物学的プロセスであり、体細胞変異という形で遺伝的変化が蓄積することだけが起こっているわけではありません。細胞や身体組織は、細胞内外におけるミスフォールドタンパク質の蓄積や、環境の影響によって生じるエピジェネティックな変化など、他にも多くの方法で損傷を受ける可能性があります。 エピジェネティックな変化は、実際には細胞のDNAに変化をもたらすものではありませんが、身体が特定のDNA配列をどのように「読み取る」かを変えることで、遺伝子の働きに影響を与える可能性があります。その他のエピジェネティックな変化は、遺伝子の発現を妨げることがあり、その結果、それらの遺伝子によってコードされるタンパク質は作られなくなります。がんと遺伝的変化 2018年10月に、ケンブリッジ大学のWellcome Sanger InstituteおよびMRC Cancer Unitに所属する同じ研究グループによって発表された以前の研究では、疾患の徴候や症状のない健康な人々の食道細胞が調べられました。科学者たちは、健康な細胞が体細胞変異を蓄積することをすでに知っていたため、食道細胞に関心を持つようになりました。 先行研究では、人の正常な皮膚細胞のおよそ4分の1に、がんを駆動する変異があることが明らかにされています。しかし、人間の皮膚は太陽にさらされており、そこに含まれる紫外線ががんの発生を増加させることが知られているため、研究者たちは、日光が決して届かない食道の内側からサンプルを採取しました。 この研究により、20代の人々では、食道由来の健康な細胞であっても、各細胞にすでに少なくとも数百個の変異が存在することが明らかになりました。この数は高齢になるほど劇的に増加し、1細胞あたり2,000個を超える変異に達します。 しかし、この研究における興味深く、かなり予想外の発見は次の点でした。顕微鏡で観察すると、研究参加者の食道細胞は、全員が健康で疾患の症状もなかったにもかかわらず、完全に正常に見えました。ところが、科学者たちが同じ細胞の遺伝的構成を調べたところ、食道組織には変異が全体に深く入り込んでおり、中年の研究対象者では、変異細胞の数が実際に正常細胞を上回っていたのです！ これらの特定の変異は食道がんとの関連が示されており、研究対象者においては、これらの変異が細胞に競争上の優位性を与え、周囲の組織を「支配」して、変異細胞の密なパッチワークを形成させたと考えられます。 これらの研究は、体細胞変異のような遺伝的変化がどのようにがんの発生を促進し、これらの変異が老化プロセスでどのような役割を果たすのかを理解するための、まさに出発点にすぎません。食道がんは対応が極めて難しいことで知られており、診断後5年を超えて生存する患者はわずか20パーセントです。 これらの体細胞変異がどのように発生し、またそれを持つ食道の細胞に競争上の優位性をどのように与えるのかを理解することで、疾患をはるかに早期に発見できる診断検査につながる可能性があります。その結果、生存率の大幅な改善が期待できます。 アルツハイマー病と遺伝的変化 細胞にはその影響に対処する修復経路があるため、DNA損傷に常に屈するわけではありません。しかしアルツハイマー病のような疾患では、ニューロン（脳細胞）が進行する損傷量に追いつけません。実際、アルツハイマー病の人々では、疾患のない人々よりもニューロンに変異がはるかに速く蓄積します。 これらの変異は、アミロイドβおよびタウとして知られるタンパク質の蓄積をもたらし、活性酸素種の産生を誘導して脳細胞の死に寄与します。2022年4月に発表された研究では、アルツハイマー病の人々の脳細胞には新たに獲得された変異が多数存在し、その量は脳機能に重要な遺伝子を実際に機能停止させるほど多いことが研究者によって示されました。...
人間の理論上の寿命上限とは？血球数と歩数が手がかりになる可能性
最終的には、何かがあなたを捉えることになります——それはがんかもしれず、糖尿病かもしれず、あるいは落雷かもしれません。しかし、もし理想的な世界で、そうした災厄をすべて避け、日々積み重なって健康を少しずつ削っていくストレッサーを取り除き、本当に「老衰」で人生を終えることができるとしたらどうでしょうか。この問いについては、これまでにも数多くの研究が行われてきました。そして、老化と生理学的変数の変化との複雑な関係に関する現在の理解の多くは、大規模な横断研究から得られています。それにより、血液マーカー、DNA、運動活動パターンに基づいてヒトのLongevity因子を評価する、いわゆる「生物学的時計」の精度は高まり続けています。もちろん、老化の多くの特徴——幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化、エピジェネティックな変化、ゲノム不安定性——には、薬理学的にアプローチできます。しかし本当に長く生きたいのであれば、薬剤やセラピーだけでは不十分です。なぜなら、そうした老化の特徴からのRegeneration速度にも対応する必要があるからです。2021年5月、シンガポールを拠点とするバイオテクノロジー企業Geroの研究チームは、ニューヨーク州バッファローのRoswell Park Comprehensive Cancer Centerと共同で、老化と日常的ストレッサーから回復する能力の喪失との関連を調べた研究結果を発表しました。この研究結果には、すべてが順調に進んだ場合に人間がどれくらい生きられるかの推定が含まれており、その数字はあなたを驚かせるかもしれません。 人はどれほど長く生きられるのか。その答えは「レジリエンス」に左右される Nature Communications誌に掲載されたこの研究で、Geroの研究者Timothy Pyrkov氏らは、米国、英国、ロシアの大規模な集団を対象に「老化のペース」を調べました。研究チームは、血球数の変化と1日の歩数の変化を評価することで安定した健康状態からの逸脱を測定し、それを年齢群別に分析しました。 血球と歩数のいずれについても、研究者らは同じパターンを見いだしました。年齢が上がるにつれて、疾患とは関連しない要因により、何らかの乱れの後に血球や歩行を安定した水準へ戻す身体能力が予測可能な形で低下していたのです。Pyrkov氏らは次に、その漸進的な低下を、レジリエンスが完全に消失する点までグラフ化し、その時点を死亡が起こる年齢として捉えました。その結果は？著者らは、「この傾向を外挿すると、動的生体状態指標（DOSI）のRegeneration時間と分散は、レジリエンスの完全な喪失に対応する120〜150歳という臨界点で同時に発散することが示唆された」と記しています。さらに、この観察結果は、ウェアラブルデバイスで収集された日中の身体活動レベル変動における相関特性の独立した解析によって確認されたと付け加えています。重要なのは、研究者らの相関解析がこの発見の鍵であったという点です。血球数や血圧のような測定値には既知の健康範囲がありますが、歩数は個人ごとに固有です。歩数と血球数が時間の経過とともに同じ低下を示したという事実により、これらは老化ペースを測る実用的なツールとなります。 レジリエンスの喪失が最大寿命に意味すること 社会的要因もまた、この研究結果を裏づけていました。40歳のRegeneration時間はおよそ2週間ですが、80歳では6週間にまで延びます。最も健康な人々においてさえ予測されるレジリエンスの喪失は、平均寿命が着実に延びているにもかかわらず（少なくともCOVID-19による大量死亡数が生じるまではそうでした）、この最大寿命が最終的にはさらに伸びない理由を説明し得ます。これはまた、レジリエンスの低下に影響を与えない介入は、最大寿命を実質的に延ばすこともできないことを意味します。代わりに見られるのは、ヒトのLongevityにおける漸進的な増加にとどまるでしょう。 この研究の詳細を述べたプレスリリースでは、「したがって、根底にあるレジリエンス喪失の根本原因である老化プロセスに介入することなく、疾患を予防したり疾患に対処したりするだけでは、強力な寿命延長は不可能である」と記されています。「そのような介入を禁じる自然法則は想定されない。したがって、本研究で提示された老化モデルは、健康寿命に対して可能な限り強い効果を持つ寿命延長セラピーの開発を導く可能性がある」。 私たちの老化を捉え直す新しい視点 この研究の著者は、人間がどのように老化するかについての解釈を示す模式図を提示しました。年齢を動的生体状態指標に対してプロットし、Regenerationと損傷または疾患の間を揺れ動く流線として表現しています。人間がショックやストレスから回復する能力を失うにつれて、その2つの間の逸脱は大きくなっていきます。 著者らは研究の中で、「臨界点から遠い位置（若年期）では、生体状態の摂動は、ポテンシャルエネルギー盆地内にある可能な安定平衡状態の近傍に閉じ込められていると考えることができる」と記しています。「当初、動的安定性は、この安定盆地を、生理学的パラメータ空間に不可避的に存在する動的に不安定な領域から隔てる、十分に高いポテンシャルエネルギー障壁によって提供される。健康寿命の状態は、準安定平衡状態からの確率的逸脱を経験し、その平衡状態は、良好に老化している個体であっても老化の過程で徐々に変位していく」。ストレスが存在する場合、レジリエンスの喪失は身体の健康状態の不安定化につながると、著者らは説明しています。保護障壁を越えると安定性は失われ、「生理学的パラメータの逸脱は制御不能な範囲へと進展し、複数の罹患状態をもたらし、最終的には死に至る。したがって健康寿命の終末は、一種の核生成転移とみなすことができる。これは本ケースでは、準安定相（健康な生体）から慢性疾患状態が自発的に形成されることに対応する」。では、単により長く生きるために何ができると著者らは提案しているのでしょうか。 彼らは、炎症などのフレイル関連表現型を標的とするセラピーを挙げています。フレイル状態にある人では、そのような介入が持続的な効果を生み、フレイルを低減し、健康寿命を超えて寿命を延ばす可能性があります。 参考文献: 1....
人間の理論上の寿命上限とは？血球数と歩数が手がかりになる可能性
最終的には、何かがあなたを捉えることになります——それはがんかもしれず、糖尿病かもしれず、あるいは落雷かもしれません。しかし、もし理想的な世界で、そうした災厄をすべて避け、日々積み重なって健康を少しずつ削っていくストレッサーを取り除き、本当に「老衰」で人生を終えることができるとしたらどうでしょうか。この問いについては、これまでにも数多くの研究が行われてきました。そして、老化と生理学的変数の変化との複雑な関係に関する現在の理解の多くは、大規模な横断研究から得られています。それにより、血液マーカー、DNA、運動活動パターンに基づいてヒトのLongevity因子を評価する、いわゆる「生物学的時計」の精度は高まり続けています。もちろん、老化の多くの特徴——幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化、エピジェネティックな変化、ゲノム不安定性——には、薬理学的にアプローチできます。しかし本当に長く生きたいのであれば、薬剤やセラピーだけでは不十分です。なぜなら、そうした老化の特徴からのRegeneration速度にも対応する必要があるからです。2021年5月、シンガポールを拠点とするバイオテクノロジー企業Geroの研究チームは、ニューヨーク州バッファローのRoswell Park Comprehensive Cancer Centerと共同で、老化と日常的ストレッサーから回復する能力の喪失との関連を調べた研究結果を発表しました。この研究結果には、すべてが順調に進んだ場合に人間がどれくらい生きられるかの推定が含まれており、その数字はあなたを驚かせるかもしれません。 人はどれほど長く生きられるのか。その答えは「レジリエンス」に左右される Nature Communications誌に掲載されたこの研究で、Geroの研究者Timothy Pyrkov氏らは、米国、英国、ロシアの大規模な集団を対象に「老化のペース」を調べました。研究チームは、血球数の変化と1日の歩数の変化を評価することで安定した健康状態からの逸脱を測定し、それを年齢群別に分析しました。 血球と歩数のいずれについても、研究者らは同じパターンを見いだしました。年齢が上がるにつれて、疾患とは関連しない要因により、何らかの乱れの後に血球や歩行を安定した水準へ戻す身体能力が予測可能な形で低下していたのです。Pyrkov氏らは次に、その漸進的な低下を、レジリエンスが完全に消失する点までグラフ化し、その時点を死亡が起こる年齢として捉えました。その結果は？著者らは、「この傾向を外挿すると、動的生体状態指標（DOSI）のRegeneration時間と分散は、レジリエンスの完全な喪失に対応する120〜150歳という臨界点で同時に発散することが示唆された」と記しています。さらに、この観察結果は、ウェアラブルデバイスで収集された日中の身体活動レベル変動における相関特性の独立した解析によって確認されたと付け加えています。重要なのは、研究者らの相関解析がこの発見の鍵であったという点です。血球数や血圧のような測定値には既知の健康範囲がありますが、歩数は個人ごとに固有です。歩数と血球数が時間の経過とともに同じ低下を示したという事実により、これらは老化ペースを測る実用的なツールとなります。 レジリエンスの喪失が最大寿命に意味すること 社会的要因もまた、この研究結果を裏づけていました。40歳のRegeneration時間はおよそ2週間ですが、80歳では6週間にまで延びます。最も健康な人々においてさえ予測されるレジリエンスの喪失は、平均寿命が着実に延びているにもかかわらず（少なくともCOVID-19による大量死亡数が生じるまではそうでした）、この最大寿命が最終的にはさらに伸びない理由を説明し得ます。これはまた、レジリエンスの低下に影響を与えない介入は、最大寿命を実質的に延ばすこともできないことを意味します。代わりに見られるのは、ヒトのLongevityにおける漸進的な増加にとどまるでしょう。 この研究の詳細を述べたプレスリリースでは、「したがって、根底にあるレジリエンス喪失の根本原因である老化プロセスに介入することなく、疾患を予防したり疾患に対処したりするだけでは、強力な寿命延長は不可能である」と記されています。「そのような介入を禁じる自然法則は想定されない。したがって、本研究で提示された老化モデルは、健康寿命に対して可能な限り強い効果を持つ寿命延長セラピーの開発を導く可能性がある」。 私たちの老化を捉え直す新しい視点 この研究の著者は、人間がどのように老化するかについての解釈を示す模式図を提示しました。年齢を動的生体状態指標に対してプロットし、Regenerationと損傷または疾患の間を揺れ動く流線として表現しています。人間がショックやストレスから回復する能力を失うにつれて、その2つの間の逸脱は大きくなっていきます。 著者らは研究の中で、「臨界点から遠い位置（若年期）では、生体状態の摂動は、ポテンシャルエネルギー盆地内にある可能な安定平衡状態の近傍に閉じ込められていると考えることができる」と記しています。「当初、動的安定性は、この安定盆地を、生理学的パラメータ空間に不可避的に存在する動的に不安定な領域から隔てる、十分に高いポテンシャルエネルギー障壁によって提供される。健康寿命の状態は、準安定平衡状態からの確率的逸脱を経験し、その平衡状態は、良好に老化している個体であっても老化の過程で徐々に変位していく」。ストレスが存在する場合、レジリエンスの喪失は身体の健康状態の不安定化につながると、著者らは説明しています。保護障壁を越えると安定性は失われ、「生理学的パラメータの逸脱は制御不能な範囲へと進展し、複数の罹患状態をもたらし、最終的には死に至る。したがって健康寿命の終末は、一種の核生成転移とみなすことができる。これは本ケースでは、準安定相（健康な生体）から慢性疾患状態が自発的に形成されることに対応する」。では、単により長く生きるために何ができると著者らは提案しているのでしょうか。 彼らは、炎症などのフレイル関連表現型を標的とするセラピーを挙げています。フレイル状態にある人では、そのような介入が持続的な効果を生み、フレイルを低減し、健康寿命を超えて寿命を延ばす可能性があります。 参考文献: 1....
