遺伝学、Longevity、がん - 最新研究が明らかにした驚くべき知見
さまざまな哺乳類の体の大きさや寿命が大きく異なることは、誰もがよく知っています。体重が1オンス未満のマウスは、わずか12〜18か月しか生きません。オスのゾウは最大13,000ポンドに達し、平均寿命は60〜70年です。シロナガスクジラはゾウをはるかに上回り、驚くべきことに体重は400,000ポンドを超えることがあり、80〜90年生きることができます。
大小を問わずすべての動物、そしてヒトは、生物の一生を通じて生じる体細胞変異として知られるものを定期的に獲得します。これらの体細胞変異は、動物の生殖細胞以外の細胞における遺伝的変化であり、ヒトでは年間およそ20〜50個のこうした変異が蓄積します。
これらの変異の大半は無害ですが、その一部は細胞の正常な機能に影響を及ぼしたり、細胞ががん化するきっかけとなったりすることがあります。数十年にわたり、研究者たちはこれらの変異が何らかの形で老化にも関与しているに違いないと考えてきましたが、それを研究する技術的手段がありませんでした。現在では、科学者が正常細胞内のこれらの体細胞変異を観察できる技術が整っています。
ペトのパラドックス
しかし、老化における体細胞変異の潜在的な役割に加えて、研究者たちには、ペトのパラドックスとして知られる、がんの発生に関するもう一つの未解決の問いがありました。
このパラドックスは次のようなものです。がんは単一の細胞から発生します。したがって理論上は、マウスのような小型動物よりもはるかに多くの細胞を持つゾウのような大型動物のほうが、がんリスクが高いはずです。
しかし、実際にはそうではありません。動物ごとのがんの発生率は、体の大きさとはまったく独立しています。科学者たちは、何らかの形で大型動物が、体の大きさだけから予想される割合でがんを発症しないような機構を進化させてきたのではないかと推測しています。これを説明し得る理論の一つは、大型動物では細胞内における体細胞変異の蓄積速度が低下しているというものですが、これまでは検証することができませんでした。
2022年4月13日に権威ある学術誌Natureに発表された新たな研究で、科学者たちは16種の細胞を調べました。対象となったのは、アビシニアコロブス、ネコ、ウシ、イヌ、フェレット、キリン、ネズミイルカ、ウマ、ヒト、ライオン、マウス、ハダカデバネズミ、ウサギ、ラット、ワオキツネザル、トラです。研究者たちは、体の大きさや寿命に大きな差があるにもかかわらず、異なる動物種が自然寿命の終わりに達した時点では、いずれも同程度の数の体細胞変異を有していることを見いだしました。
研究者たちは、寿命に関連する別の事実も発見し、それは以前からの推測を裏付けるものでした。動物の寿命が長いほど、これらの体細胞変異が生じる速度は遅くなります。これは、体細胞変異が老化プロセスの一部を担っているという科学者たちの数十年にわたる推測が正しいことを示唆しています。
しかし、科学者たちが寿命を考慮に入れた後では、動物の大きさと体細胞変異の速度との間に関連は認められませんでした。このことから研究者たちは、大型動物において体の大きさに比してがんリスクが低下している背景には、他の要因が関与していると理論づけています。
老化と遺伝的変化
老化は複雑で多因子的な生物学的プロセスであり、体細胞変異という形で遺伝的変化が蓄積することだけが起こっているわけではありません。細胞や身体組織は、細胞内外におけるミスフォールドタンパク質の蓄積や、環境の影響によって生じるエピジェネティックな変化など、他にも多くの方法で損傷を受ける可能性があります。
エピジェネティックな変化は、実際には細胞のDNAに変化をもたらすものではありませんが、身体が特定のDNA配列をどのように「読み取る」かを変えることで、遺伝子の働きに影響を与える可能性があります。その他のエピジェネティックな変化は、遺伝子の発現を妨げることがあり、その結果、それらの遺伝子によってコードされるタンパク質は作られなくなります。
がんと遺伝的変化
2018年10月に、ケンブリッジ大学のWellcome Sanger InstituteおよびMRC Cancer Unitに所属する同じ研究グループによって発表された以前の研究では、疾患の徴候や症状のない健康な人々の食道細胞が調べられました。科学者たちは、健康な細胞が体細胞変異を蓄積することをすでに知っていたため、食道細胞に関心を持つようになりました。
先行研究では、人の正常な皮膚細胞のおよそ4分の1に、がんを駆動する変異があることが明らかにされています。しかし、人間の皮膚は太陽にさらされており、そこに含まれる紫外線ががんの発生を増加させることが知られているため、研究者たちは、日光が決して届かない食道の内側からサンプルを採取しました。
この研究により、20代の人々では、食道由来の健康な細胞であっても、各細胞にすでに少なくとも数百個の変異が存在することが明らかになりました。この数は高齢になるほど劇的に増加し、1細胞あたり2,000個を超える変異に達します。
しかし、この研究における興味深く、かなり予想外の発見は次の点でした。顕微鏡で観察すると、研究参加者の食道細胞は、全員が健康で疾患の症状もなかったにもかかわらず、完全に正常に見えました。ところが、科学者たちが同じ細胞の遺伝的構成を調べたところ、食道組織には変異が全体に深く入り込んでおり、中年の研究対象者では、変異細胞の数が実際に正常細胞を上回っていたのです！
これらの特定の変異は食道がんとの関連が示されており、研究対象者においては、これらの変異が細胞に競争上の優位性を与え、周囲の組織を「支配」して、変異細胞の密なパッチワークを形成させたと考えられます。
これらの研究は、体細胞変異のような遺伝的変化がどのようにがんの発生を促進し、これらの変異が老化プロセスでどのような役割を果たすのかを理解するための、まさに出発点にすぎません。食道がんは対応が極めて難しいことで知られており、診断後5年を超えて生存する患者はわずか20パーセントです。
これらの体細胞変異がどのように発生し、またそれを持つ食道の細胞に競争上の優位性をどのように与えるのかを理解することで、疾患をはるかに早期に発見できる診断検査につながる可能性があります。その結果、生存率の大幅な改善が期待できます。
アルツハイマー病と遺伝的変化
細胞にはその影響に対処する修復経路があるため、DNA損傷に常に屈するわけではありません。しかしアルツハイマー病のような疾患では、ニューロン（脳細胞）が進行する損傷量に追いつけません。実際、アルツハイマー病の人々では、疾患のない人々よりもニューロンに変異がはるかに速く蓄積します。
これらの変異は、アミロイドβおよびタウとして知られるタンパク質の蓄積をもたらし、活性酸素種の産生を誘導して脳細胞の死に寄与します。2022年4月に発表された研究では、アルツハイマー病の人々の脳細胞には新たに獲得された変異が多数存在し、その量は脳機能に重要な遺伝子を実際に機能停止させるほど多いことが研究者によって示されました。
この研究があなたの健康に意味すること
Longevityと老化の科学、さらにがん発生への洞察は、これらの初期の基礎的な遺伝学研究に依拠しています。これらは、診断および介入モダリティのさらなる研究開発に向けた基盤を築くものです。その一方で、個人としては、栄養、目的に応じたサプリメント摂取、運動、質の高い睡眠、ストレスコントロールを組み合わせることで健康を最適化し、避けられないこれらの変異の影響を抑える必要があります。
参考文献:
1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. 体細胞変異率は哺乳類全体で寿命に応じて変化する。Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. 体細胞変異クローンは加齢とともにヒト食道に定着する。Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.
3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. アルツハイマー病の単一ニューロンにおける体細胞ゲノム変化。Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1
