Genética, Longevidade e Cancro - Investigação Atual Revela Descobertas Surpreendentes

Todos estão familiarizados com os tamanhos amplamente variados, bem como as durações de vida, de diferentes mamíferos. Um rato, pesando menos de uma onça, vive apenas 12 a 18 meses. Os elefantes machos podem pesar até 13.000 libras e têm uma expectativa de vida média de 60 a 70 anos. A baleia-azul é muito maior que o elefante e pode pesar mais de impressionantes 400.000 libras e viver de 80 a 90 anos.

Todos os animais, grandes e pequenos, bem como os humanos, adquirem regularmente o que são conhecidas como mutações somáticas que ocorrem ao longo da vida do organismo. Estas mutações somáticas são alterações genéticas em células que não são as células reprodutivas do animal, com os humanos a acumularem cerca de 20 a 50 destas mutações por ano.

Embora a maioria dessas mutações seja inofensiva, algumas delas podem afetar o funcionamento normal de uma célula ou até mesmo desencadear a transformação da célula em cancerosa. Durante décadas, os investigadores acreditaram que essas mutações também deveriam desempenhar um papel no envelhecimento, mas não tinham os meios tecnológicos para estudá-las. A tecnologia agora está disponível, permitindo aos cientistas observar essas mutações somáticas em células normais.

Paradoxo de Peto

Mas além do possível papel das mutações somáticas no envelhecimento, os investigadores também tinham outra questão sem resposta sobre o desenvolvimento do cancro, conhecida como paradoxo de Peto.

O paradoxo é o seguinte: o cancro desenvolve-se a partir de células individuais. Assim, animais maiores, como os elefantes que têm muitas mais células do que animais menores, como um rato, deveriam teoricamente ter um risco maior de cancro.

Só que não. A incidência de cancro em diferentes animais é totalmente independente do seu tamanho corporal. Os cientistas especulam que, de alguma forma, os animais maiores evoluíram algum tipo de mecanismo para que não desenvolvam cancro à taxa que seria esperada apenas com base no seu tamanho. Uma das teorias que pode explicar isto é que os animais maiores têm uma taxa reduzida de acumulação de mutações somáticas nas suas células, mas até agora, isso não pôde ser testado.

Num novo estudo publicado a 13 de abril de 2022 na prestigiada revista Nature, os cientistas examinaram as células de dezasseis espécies diferentes: macaco colobus preto-e-branco, gato, vaca, cão, furão, girafa, toninha-comum, cavalo, humano, leão, rato, rata-toupeira-nua, coelho, rato, lémure-de-cauda-anelada e tigre. Os investigadores descobriram que, apesar da enorme variação no tamanho do corpo e na longevidade, quando diferentes espécies animais chegam ao fim das suas vidas naturais, todas têm números semelhantes de mutações somáticas.

Os investigadores também descobriram algo mais relacionado com a longevidade, o que confirmou as suas suspeitas anteriores. Quanto maior a longevidade do animal, mais lenta é a taxa a que ocorrem estas mutações somáticas. Isto sugere que as especulações dos cientistas ao longo de décadas sobre as mutações somáticas desempenharem um papel no processo de envelhecimento estão corretas.

Mas depois de os cientistas terem considerado a esperança de vida, não houve associação entre o tamanho do animal e a taxa de mutações somáticas, levando os investigadores a teorizar que existem outros fatores em jogo na redução do risco de cancro em animais maiores relativamente ao seu tamanho corporal.

Envelhecimento e Alterações Genéticas

O envelhecimento é um processo biológico complexo e multifatorial, e a acumulação de alterações genéticas sob a forma de mutações somáticas não é tudo o que está a ocorrer. As células e os tecidos do corpo podem ser danificados de muitas outras formas, incluindo a acumulação de proteínas mal dobradas tanto dentro como fora das células, bem como alterações epigenéticas, que ocorrem como resultado de influências ambientais.

As alterações epigenéticas não resultam realmente numa mudança no ADN da célula, mas podem afetar a forma como os genes funcionam ao alterar a maneira como o corpo 'lê' uma determinada sequência de ADN. Outras alterações epigenéticas podem impedir a expressão dos genes e, como resultado, as proteínas codificadas por esses genes nunca são produzidas.

Cancro e Alterações Genéticas

Um estudo anterior, publicado em outubro de 2018 por este mesmo grupo de investigadores, do Wellcome Sanger Institute e da MRC Cancer Unit, Universidade de Cambridge, analisou células esofágicas em pessoas saudáveis sem sinais ou sintomas de doença. Os cientistas ficaram interessados nas células esofágicas porque já sabiam que as células saudáveis acumulam mutações somáticas.

Pesquisas anteriores revelaram que cerca de um quarto das células na pele normal de uma pessoa têm mutações causadoras de câncer. Mas, como a pele humana é exposta ao sol e sabe-se que a luz ultravioleta contida nele aumenta o desenvolvimento do câncer, os investigadores recolheram amostras do interior do esófago, onde nunca penetra a luz solar.

A pesquisa revelou que, para pessoas na casa dos vinte anos, células saudáveis do esôfago já têm pelo menos várias centenas de mutações em cada célula. Este número aumenta dramaticamente para mais de 2.000 mutações por célula para aqueles que são mais velhos.

Mas a descoberta fascinante e bastante inesperada do estudo foi esta: quando examinadas ao microscópio, as células esofágicas dos participantes do estudo, que eram todos saudáveis e não apresentavam sintomas de doença, pareciam completamente normais. Mas quando os cientistas examinaram a composição genética dessas mesmas células, descobriram que os tecidos esofágicos estavam completamente interpenetrados com mutações, tanto que nos sujeitos de meia-idade do estudo, as células mutantes na verdade superavam em número as normais!

Estas mutações específicas têm sido associadas ao cancro do esófago e parece que, nos sujeitos do estudo, estas mutações deram às células uma vantagem competitiva e permitiram-lhes “dominar” o tecido circundante para formar um mosaico denso de células mutadas.

Estes estudos marcam apenas o início da compreensão de como alterações genéticas, como mutações somáticas, impulsionam o desenvolvimento do cancro e qual o papel que essas mutações desempenham no processo de envelhecimento. O cancro do esófago é notoriamente difícil de tratar, com apenas 20 por cento dos pacientes a sobreviverem mais de cinco anos após o diagnóstico.

Compreender como estas mutações somáticas se desenvolvem e também permitem uma vantagem competitiva para as células no esófago que as carregam pode levar a testes de diagnóstico que poderiam permitir que a doença fosse descoberta muito, muito mais cedo, levando a uma taxa de sobrevivência significativamente melhorada.

Alzheimer e Alterações Genéticas

As células nem sempre sucumbem aos danos no ADN, pois possuem vias de reparação para lidar com os efeitos, mas em doenças como o Alzheimer, os neurónios (células cerebrais) não conseguem acompanhar a quantidade de danos que estão a ser causados. De facto, nas pessoas com Alzheimer, os neurónios acumulam mutações muito mais rapidamente do que nas pessoas sem a doença.

Estas mutações resultam no acúmulo de proteínas conhecidas como amiloide-β e tau que induzem a produção de espécies reativas de oxigénio, contribuindo para a morte das células cerebrais. Num estudo publicado em abril de 2022, os investigadores descobriram que pessoas com Alzheimer tinham um grande número de mutações recentemente adquiridas nas suas células cerebrais, uma quantidade suficientemente grande para desativar genes importantes para a função cerebral.

O Que Esta Pesquisa Significa para a Sua Saúde

A ciência da longevidade e do envelhecimento, bem como as perceções sobre o desenvolvimento do cancro, dependem destes primeiros estudos genéticos fundamentais, que preparam o terreno para futuras pesquisas e desenvolvimento de modalidades diagnósticas e terapêuticas. Entretanto, deve, como indivíduo, otimizar a sua saúde através de uma combinação de nutrição, suplementação direcionada, exercício, sono de qualidade e controlo do stress para manter os efeitos destas mutações inevitáveis sob controlo.

Referências:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. As taxas de mutação somática escalam com a longevidade entre os mamíferos. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Clones mutantes somáticos colonizam o esôfago humano com a idade. Science. 23 de novembro de 2018;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Publicado online em 18 de outubro de 2018. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Alterações genómicas somáticas em neurónios individuais da doença de Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1