Yaş Belirleyicileri Olarak Epigenetik Saatler: Tarihleri, Güçlü Yönleri ve Sınırlamaları
Yaşlılığın kanser, kardiyovasküler hastalıklar ve nörodejenerasyon için ana risk faktörü olduğunu çok iyi biliyoruz. Sinir bozucu bir şekilde, hastaların biyolojik yaşlanma oranını tahmin etmede kullanılan araçların güvenilirliğinin zayıf olması nedeniyle yaşlanma araştırmalarındaki ilerlemeler yıllarca gecikti. Yaşlanma sürecini daha iyi anlamak ve müdahaleler geliştirmek için yaşlanma karşıtı alanın biyolojik yaşı ölçmeye yönelik daha etkili bir sisteme erişmesi gerekiyordu.
Epigenetik saatleri girin. DNA metilasyonuna (DNAm) dayanan bu yaş belirleyicileri, son on yılda ön plana çıkmış ve daha niceliksel çalışmaların önünü açmıştır. Adli tıp da dahil olmak üzere yeni saatler ve uygulamalar sıklıkla duyurulmaktadır. Epigenetik saatler tarafından yakalanan yaşlanmanın kesin yönleri belirsiz kalsa bile, bunlar gerçek bir atılımı temsil ediyor. Bugün mevcut epigenetik saatlerden birkaçına bakalım ve bunların güçlü ve zayıf yönlerini özetleyelim.
Dolayısıyla DNAm, biyolojik yaşı tahmin etmede en etkili biyobelirteçlerden biri olarak ortaya çıktı. Epigenetik saatler (DNAm yaş belirleyicileri olarak da bilinir), yaşla birlikte değişen CpG'ler (DNA bölgeleri) kullanılarak geliştirilir. Çoğu saat, araştırmacıların ilgili CpG gruplarını seçmesine yardımcı olan, cezalandırılmış regresyon modeli adı verilen bir şey kullanılarak oluşturulur. Saatler daha sonra önemli CpG bölgelerindeki metilasyon yüzdesine dayalı olarak kronolojik yaşı tahmin etmek için kullanılır. İyileştirmeler ve yeni keşifler yoğun ve hızlı bir şekilde geliyor.
Yaş Hızlandırma
Epigenetik yaş (eAge) ile kronolojik yaş (chAge) arasındaki farkı ifade eden yaş ivmesine bakarak başlayalım. Bu yaşa bağlı çeşitli koşullarla ilişkilidir. Örneğin obezite, Down sendromu, Huntington hastalığı, Sotos sendromu ve Werner sendromu olan hastalarda artan yaş artışı görülme eğilimi vardır. eAge ivmesi aynı zamanda fiziksel ve bilişsel kondisyonla da bağlantılıdır. Epigenetik yaşlanma oranlarındaki farklılıklar cinsiyete ve etnik kökene bağlı olarak büyük ölçüde değişmektedir.
D vitamini açısından yeterli olan kişilerde eAge ivmesi daha düşük ve lökosit telomerleri (LTL) daha uzundur. Sigara içmek, hava yolu hücrelerinde ve akciğer dokusunda (sırasıyla 4,9 ve 4,3 yıl) yüksek e-Yaş ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak, araştırmacılar hamilelik sırasında sigara içmenin yavrularda eAge üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabileceğini tespit etti. Her zaman yeni bulgular ortaya çıkıyor, ancak epigenetik saatlerin biyolojik yaşı tahmin etmede doğru olduklarını kanıtladıkları açık.
Saat Tasarımının İlk Günleri
İlk epigenetik saatler, daha sonraki sürümlerle karşılaştırıldığında, eğitim veri setlerinde nispeten az sayıda CpG bölgesi ve örneği içeriyordu. İlk araştırmacılar, tükürükteki yaşı ortalama 5,2 yıllık bir doğrulukla tahmin eden 68 örnekten (34 ikiz çift) bir saat oluşturdular. İlk çalışmalardan sonra epigenetik saatler, uygulanan örneklerin, dokuların ve CpG'lerin sayısı açısından karmaşık hale geldi.
İlk çoklu doku yaşı tahmincisi olan Horvath veya Pan-Tissue saati, 353 CpG kullandı ve o zamanlar benzeri görülmemiş bir ortalama 3,6 yıllık hataya sahipti. Saat, 50'den fazla sağlıklı doku dahil olmak üzere 82 çalışmadan alınan 8000 örnek kullanılarak geliştirildi. Eğitim verilerinin etkileyici boyutu saat tasarımında yeni bir ölçütü temsil ediyordu. Horvath saati, minimal CpG'ler kullanarak birden fazla dokudaki yaşı tahmin etme kapasitesi nedeniyle bilim camiasında hızla büyük bir hayran kitlesi kazandı.
Tasarım Evrimi
Horvath saati ayrıca dokuların farklı hızlarda yaşlanabileceğini belirlemek için de kullanıldı. Örneğin beyin dokusunun vücuttaki diğer dokulara göre daha yavaş yaşlandığı görülüyor. Ancak saat, kültürlenmiş hücrelerde, özellikle de fibroblastlarda tutarlı bir şekilde çalışmadı. Sonuç olarak Horvath, insan fibroblastlarının, yanak hücrelerinin, endotel hücrelerinin, keratinositlerin, lenfoblastoid hücrelerin, kan, deri ve tükürük örneklerinin yaşını tahmin eden bir epigenetik saat geliştirmeye koyuldu. Deri ve kan (S&B) saati adı verilen bu yeni saat, hem in vivo hem de in vitro dokuları büyük bir doğrulukla tahmin edebiliyor.
Diğer araştırmacılar daha sonra doğru bir cilt yaşı tahmincisi geliştirdiler. Bu arada Zhang saati, öncelikle kan üzerinde çalışmak üzere eğitilmiş olmasına rağmen, göğüs, karaciğer, yağ ve kas dokusunun yaşlarını Horvath saati ile aynı doğruluk derecesinde tahmin etme yeteneğine sahiptir. Bu saat aynı zamanda kan yaşını tahmin etme konusunda hem Horvath hem de Hannum saatlerini geride bırakıyor. 13.000'den fazla örnekle eğitim verilerinin boyutuyla öne çıkıyor.
Sınırlamalar ve Yanlışlıklar
Genç insanların (20 yaş altı) yaşını tahmin ederken epigenetik saatlerdeki bazı yanlışlıklar ortaya çıktı ve Pediatrik-Bukkal-Epigenetik (PedBE) saat bu sorunu çözmek için oluşturuldu. Özellikle yenidoğanlardan 20 yaşına kadar olanlarda kullanılmak üzere tasarlandı. Bu, epigenetik saatlerin doğruluğunun yalnızca belirli dokuları hedef alarak değil, aynı zamanda belirli yaş gruplarını da hedefleyerek nasıl artırılabileceğine dair iyi bir örnek sunuyor. Ancak vaatlerine rağmen epigenetik saatler şu anda hala bazı sınırlamalara maruz kalıyor.
Çoğu epigenetik saat, pahalı bir Illumina Infinium metilasyon dizisine bağlıdır; bu da eAge teknolojisinin yaygın uygulamasını yeni ilaç keşfi alanında kullanışsız hale getirir. Qiagen dizileme platformu daha uygun maliyetli bir yaklaşıma izin veriyor ancak kendi dezavantajları da var. Adli tıpta küçültülmüş saatlerin kullanımı hâlâ gelişmektedir ve çoğu saat için çapraz doğrulama eksiktir. Araştırmacılar hem Horvath hem de Hannum saatlerinin yaşlı insanların yaşını rutin olarak eksik tahmin ettiğini gösterdi.
Gelecek İçin Vaat
Özetle, eAge tahmini, deneysel gerontoloji dünyasını halihazırda kökten değiştirmiş, heyecan verici ve hızla büyüyen yeni bir alandır. Epigenetik saatlerin sayısı ve çeşitliliği arttıkça insanlığın biyolojik yaş anlayışı da artıyor. Ancak henüz erken günler. Doğrusal modeller 20 ila 70 yaş arasındaki bireylerin eYaşını tahmin etmede faydalı olsa da bu yaşların dışında doğruluk oranı daha zayıftır.
Bilim insanları ayrıca yalnızca DNAm verilerine dayanmayan bir dizi başka teknikle de deneyler yapıyor. PhenoAge ve GrimAge gibi kompozit saatler bu yönde atılan ilk adımlardır.
Referanslar:
1. Baker, G.T. ve Sprott, R.L. (1988). Yaşlanmanın biyobelirteçleri. Deneysel Gerontoloji, 23(4-5), 223– 239
2. Bacalini, M.G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H.E.D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A.M., DollCrossed, M.E., .. Garagnani, P. (2017). ELOVL2 Geninin sistemik yaşla ilişkili DNA hipermetilasyonu. Bir hücre replikasyon sürecinin in vivo ve in vitro kanıtı. Gerontoloji Dergileri - Seri A, 72(8), 1015– 1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M.J., Pellegrini, M., Kwon, S.B., Vu, H., Yao, M., Li, C.Z., Lu, A.T., Barnes, B., Hansen, K.D., Zhou, W., Breeze, C.E., Ernst, J. ve Horvath, S. (2021). Korunmuş dizilerdeki metilasyon seviyelerinin profilini çıkarmak için bir memeli metilasyon dizisi. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M.D., Thurtle, H., Barron, L. ve Syndercombe Court, D. (2018). Büyük ölçüde paralel sıralama verileri ve çoklu makine öğrenimi modelleri kullanılarak DNA metilasyonuna dayalı yaş tahmini. Adli Bilimler Uluslararası: Genetik, 37, 215–226.
5. Al Muftah, W.A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S.B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. , & Sühre, K. (2016). Arap popülasyonunda tip 2 diyabet ve BMI'nın epigenetik ilişkileri. Klinik Epigenetik, 8(1).
6. Belsky, D.W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H.J., Corcoran, D.L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M.E., Schaefer, J.D., Sugden, K ., Williams, B., Yashin, A.I., Poulton, R. ve Moffitt, T.E. (2015). Genç yetişkinlerde biyolojik yaşlanmanın ölçülmesi. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri, 112(30), E4104– E4110.
7. Bergsma, T. ve Rogaeva, E. (2020). DNA metilasyon saatleri ve bunların yaşlanma fenotipleri ve sağlık süresine ilişkin öngörü kapasitesi. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Binder, A.M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J.L., Horvath, S., Shepherd, J. ve Michels, K.B. (2018). Epigenetik saatin daha hızlı ilerlemesi, kızlarda daha hızlı ergenlik gelişimi ile ilişkilidir. Epigenetik, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M.E., Sánchez, F.J., Sinsheimer, J.S., Horvath, S. ve Vilain, E. (2011). Yaşın epigenetik belirleyicisi. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L.P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B. ve Brenner, H. (2016). Bir Alman kohortunda kırılganlık epigenetik saatle ilişkilidir ancak telomer uzunluğuyla ilişkili değildir. Klinik Epigenetik, 8(1), 1– 8.