Todo el mundo está familiarizado con los tamaños y las expectativas de vida muy variables de diferentes mamíferos. Un ratón, que pesa menos de una onza, vive solo de 12 a 18 meses. Los elefantes machos pueden pesar hasta 13,000 libras y tienen una esperanza de vida promedio de 60 a 70 años. La ballena azul empequeñece al elefante y puede pesar más de unas asombrosas 400,000 libras y vivir de 80 a 90 años.

Todos los animales, grandes y pequeños, así como los humanos, adquieren regularmente lo que se conoce como mutaciones somáticas que ocurren a lo largo de la vida del organismo. Estas mutaciones somáticas son cambios genéticos en células distintas a las células reproductivas del animal, con los humanos acumulando alrededor de 20 a 50 de estas mutaciones al año.

Si bien la mayoría de estas mutaciones son inofensivas, algunas de ellas pueden afectar el funcionamiento normal de una célula o incluso desencadenar que la célula se vuelva cancerosa. Durante décadas, los investigadores han creído que estas mutaciones deben de alguna manera también desempeñar un papel en el envejecimiento, pero no tenían los medios tecnológicos para estudiarlas. Ahora, la tecnología está disponible y permite a los científicos observar estas mutaciones somáticas en células normales.

La paradoja de Peto

Pero además del posible papel de las mutaciones somáticas en el envejecimiento, los investigadores también tenían otra pregunta sin respuesta sobre el desarrollo del cáncer, conocida como la paradoja de Peto.

La paradoja es la siguiente: el cáncer se desarrolla a partir de células individuales. Por lo tanto, los animales más grandes, como los elefantes que tienen muchas más células que los animales más pequeños, como un ratón, en teoría deberían tener un mayor riesgo de cáncer.

Solo que no lo hacen. La incidencia de cáncer en diferentes animales es totalmente independiente de su tamaño corporal. Los científicos especulan que, de alguna manera, los animales más grandes han desarrollado algún tipo de mecanismo para que no desarrollen cáncer a la tasa que se esperaría solo por su tamaño. Una de las teorías que podría explicar esto es que los animales más grandes tienen una tasa reducida de acumulación de mutaciones somáticas en sus células, pero hasta ahora, esto no ha podido ser probado.

En un nuevo estudio publicado el 13 de abril de 2022 en la prestigiosa revista Nature, los científicos examinaron las células de dieciséis especies diferentes: mono colobo blanco y negro, gato, vaca, perro, hurón, jirafa, marsopa común, caballo, humano, león, ratón, rata topo desnuda, conejo, rata, lémur de cola anillada y tigre. Los investigadores encontraron que a pesar de la tremenda variación en el tamaño corporal así como en la esperanza de vida, cuando diferentes especies animales llegan al final de sus vidas naturales, todas tienen un número similar de mutaciones somáticas.

Los investigadores también descubrieron algo más relacionado con la esperanza de vida, lo cual confirmó sus sospechas anteriores. Cuanto más larga es la esperanza de vida del animal, más lento es el ritmo al que ocurren estas mutaciones somáticas. Esto sugiere que las especulaciones de décadas de los científicos sobre el papel de las mutaciones somáticas en el proceso de envejecimiento son correctas.

Pero después de que los científicos tomaron en cuenta la esperanza de vida, no hubo asociación entre el tamaño del animal y la tasa de mutaciones somáticas, lo que llevó a los investigadores a teorizar que hay otros factores en juego en la reducción del riesgo de cáncer en animales más grandes en relación con su tamaño corporal.

Envejecimiento y cambios genéticos

El envejecimiento es un proceso biológico complejo y multifactorial, y la acumulación de cambios genéticos en forma de mutaciones somáticas no es todo lo que ocurre. Las células y los tejidos corporales pueden dañarse de muchas otras maneras, incluyendo la acumulación de proteínas mal plegadas tanto dentro como fuera de las células, así como cambios epigenéticos, que ocurren como resultado de influencias ambientales.

Los cambios epigenéticos en realidad no resultan en un cambio en el ADN de la célula, pero pueden afectar la forma en que los genes funcionan al alterar cómo el cuerpo 'lee' una secuencia particular de ADN. Otros cambios epigenéticos pueden impedir que los genes se expresen y, como resultado, las proteínas codificadas por esos genes nunca se producen.

Cáncer y cambios genéticos

Un estudio anterior, publicado en octubre de 2018 por este mismo grupo de investigadores del Wellcome Sanger Institute y la MRC Cancer Unit, Universidad de Cambridge, examinó las células esofágicas en personas sanas sin signos ni síntomas de enfermedad. Los científicos se interesaron en las células esofágicas porque ya sabían que las células sanas acumulan mutaciones somáticas.

Investigaciones previas revelaron que aproximadamente una cuarta parte de las células en la piel normal de una persona tienen mutaciones impulsadas por el cáncer. Pero debido a que la piel humana está expuesta al sol y se sabe que la luz ultravioleta que contiene aumenta el desarrollo del cáncer, los investigadores tomaron muestras del interior del esófago, donde nunca penetraría la luz solar.

La investigación reveló que, para las personas en sus veinte años, las células sanas del esófago ya tienen al menos varios cientos de mutaciones en cada célula. Este número aumenta dramáticamente a más de 2,000 mutaciones por célula para aquellos que son mayores.

Pero el hallazgo fascinante y bastante inesperado del estudio fue este: cuando se examinaron bajo el microscopio, las células esofágicas de los participantes del estudio, que estaban todos sanos y no presentaban síntomas de enfermedad, parecían completamente normales. Pero cuando los científicos examinaron la composición genética de esas mismas células, descubrieron que los tejidos esofágicos estaban completamente interpenetrados con mutaciones, tanto que en los sujetos de mediana edad del estudio, ¡las células mutantes superaban en número a las normales!

Estas mutaciones particulares se han asociado con el cáncer de esófago y parece que en los sujetos del estudio, estas mutaciones dieron a las células una ventaja competitiva y les permitieron 'apoderarse' del tejido circundante para formar un denso mosaico de células mutadas.

Estos estudios marcan solo el comienzo de la comprensión de cómo los cambios genéticos, como las mutaciones somáticas, impulsan el desarrollo del cáncer y qué papel juegan estas mutaciones en el proceso de envejecimiento. El cáncer de esófago es notoriamente difícil de tratar, con solo el 20 por ciento de los pacientes sobreviviendo más de cinco años después de su diagnóstico.

Comprender cómo se desarrollan estas mutaciones somáticas y también permiten una ventaja competitiva para las células en el esófago que las portan podría llevar a pruebas diagnósticas que podrían permitir descubrir la enfermedad mucho, mucho antes, lo que conduciría a una tasa de supervivencia enormemente mejorada.

Alzheimer y cambios genéticos

Las células no siempre sucumben al daño del ADN, ya que tienen vías de reparación para lidiar con los efectos, pero en enfermedades como el Alzheimer, las neuronas (células cerebrales) no pueden mantenerse al día con la cantidad de daño que se está produciendo. De hecho, en personas con Alzheimer, las neuronas acumulan mutaciones mucho más rápidamente que en personas sin la enfermedad.

Estas mutaciones resultan en la acumulación de proteínas conocidas como amiloide-β y tau que inducen la producción de especies reactivas de oxígeno, contribuyendo a la muerte de las células cerebrales. En un estudio publicado en abril de 2022, los investigadores encontraron que las personas con Alzheimer tenían un gran número de mutaciones recién adquiridas en sus células cerebrales, una cantidad lo suficientemente grande como para desactivar genes importantes para la función cerebral.

Qué significa esta investigación para su salud

La ciencia de la longevidad y el envejecimiento, así como los conocimientos sobre el desarrollo del cáncer, dependen de estos primeros estudios genéticos fundamentales, que sientan las bases para futuras investigaciones y el desarrollo de modalidades diagnósticas y terapéuticas. Mientras tanto, usted debe, como individuo, optimizar su salud mediante una combinación de nutrición, suplementación dirigida, ejercicio, sueño de calidad y control del estrés para mantener a raya los efectos de estas inevitables mutaciones.

Referencias:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Las tasas de mutación somática se escalan con la esperanza de vida en los mamíferos. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Los clones mutantes somáticos colonizan el esófago humano con la edad. Science. 23 de noviembre de 2018;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Publicado en línea el 18 de octubre de 2018. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Cambios genómicos somáticos en neuronas individuales de la enfermedad de Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1