O revestimento que envelhece: o que uma única camada de células revela sobre as suas artérias (e o que mostraram os ensaios com polifenóis)

Capítulo 1

O acidente no laboratório de Furchgott

No final da década de 1970, um farmacologista de Brooklyn tinha um problema que não conseguia explicar. Robert Furchgott passara anos a estudar a forma como as artérias respondem a sinais químicos. Sabia-se que um desses sinais, a acetilcolina, dilatava os vasos sanguíneos em animais vivos. No entanto, sempre que Furchgott suspendia uma tira de artéria no banho do laboratório e juntava acetilcolina, a tira fazia o contrário: contraía-se.

Para um cientista meticuloso, um resultado assim é exasperante. A substância era a mesma. A artéria era a mesma. Só o contexto tinha mudado e, algures nessa mudança, a ordem «relaxa» perdia-se pelo caminho.

A resposta surgiu por acaso. Uma preparação que, ao contrário do habitual, não tinha sido friccionada na superfície interior comportou-se como um vaso vivo: bastava juntar acetilcolina para que relaxasse. Furchgott e o seu colega John Zawadzki seguiram a pista com experiências planeadas para o efeito. Se a fina superfície interior da artéria ficava intacta, a acetilcolina relaxava o vaso. Se essa superfície era removida com uma fricção suave, o relaxamento desaparecia.

Este artigo é sobre essa camada. Vamos ver o que faz, como os cientistas a medem numa pessoa viva em poucos minutos, como muda com a idade e o que os ensaios sobre movimento regular, resveratrol e quercetina mostraram realmente. O objetivo é simples: no fim, deverá perceber como as suas artérias envelhecem por dentro e que alavancas têm evidência a sustentá-las.

Secção 1

Removido e restaurado

Furchgott e Zawadzki publicaram os resultados na Nature, em 1980. O título do artigo dizia-o sem rodeios: as células endoteliais desempenham um papel obrigatório no relaxamento do músculo liso arterial provocado pela acetilcolina.

A palavra decisiva era obrigatório. O músculo liso, que forma a maior parte da parede de uma artéria, pode contrair-se ou descontrair-se, mas, perante este sinal, não conseguia responder sozinho. Precisava de uma mensagem das células que revestem o interior do vaso. Retiradas essas células, a mensagem nunca chegava.

A fricção que tinha estragado as experiências anteriores não era um erro que alguém tivesse notado, porque ninguém pensava que o revestimento tivesse importância. Era tratado como papel de parede: uma superfície passiva pela qual o sangue passava. O resultado de Furchgott transformou o papel de parede na sala de controlo.

O banho de órgãos: um anel de artéria fica suspenso num líquido morno e oxigenado, para que os investigadores possam observá-lo a contrair-se ou a relaxar.

Secção 2

Uma célula de espessura, em todo o lado

Esse revestimento chama-se endotélio. É uma única camada de células achatadas que cobre a superfície interior de todos os vasos sanguíneos do corpo, da aorta ao mais pequeno capilar.

Como fica entre o sangue e a parede do vaso, o endotélio está em contacto permanente com tudo o que circula no sangue: a pressão de cada batimento cardíaco, o atrito do sangue em movimento e tudo o que nele vai dissolvido. E responde a tudo isto. Ajuda a decidir qual deve ser o calibre de um vaso, com que facilidade os glóbulos brancos aderem à parede e com que prontidão o sangue coagula.

Pode imaginá-lo como a pele do lado de dentro das artérias. Tal como a pele que cobre o corpo, é fina, está em todo o lado e está sempre ativa. Mas, ao contrário da pele exterior, não a vê envelhecer.

Secção 3

O mensageiro era um gás

Furchgott chamou ao sinal desconhecido fator relaxante derivado do endotélio. Durante vários anos, ninguém sabia o que era. Quando a química foi finalmente desvendada, a resposta surpreendeu quase toda a gente: o mensageiro era o óxido nítrico, um gás pequeno e de vida curta.

O endotélio produz óxido nítrico à medida das necessidades. O gás difunde-se uma fração de milímetro até à camada muscular vizinha, ordena ao músculo que relaxe e desaparece em segundos. A artéria dilata, o sangue circula com mais facilidade e o sinal esmorece até voltar a ser necessário.

A descoberta foi tão importante que Furchgott partilhou o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1998 com Louis Ignarro e Ferid Murad, pelo trabalho sobre o óxido nítrico como molécula sinalizadora no sistema cardiovascular.

Secção 4

Mais do que um sinal para relaxar

Dilatar o vaso é a função mais conhecida do óxido nítrico, mas não é a única. A mesma molécula ajuda a manter a superfície interior da artéria calma e pouco aderente.

Um revestimento saudável e rico em óxido nítrico dificulta que as plaquetas se agreguem na parede do vaso e que os glóbulos brancos se fixem e se infiltrem nela. Por outras palavras, o endotélio não é apenas um regulador de intensidade do fluxo sanguíneo. É também parte da razão pela qual o sangue continua a deslizar suavemente junto à parede, em vez de ficar preso nela.

É por isso que os investigadores descrevem um revestimento que funciona bem com palavras como quiescente ou protetor, e um revestimento em dificuldades como ativado. Quando o óxido nítrico escasseia, o equilíbrio inclina-se: os vasos relaxam com menos facilidade e a superfície torna-se um pouco mais acolhedora para células que deviam passar ao largo. Nada disto se vê por fora, e nada disto se sente. É exatamente isso que torna tão valiosa uma forma de o medir.

Capítulo 2

Como envelhece o revestimento

Durante décadas após a descoberta de Furchgott, estudar o endotélio em pessoas implicava exames invasivos: cateteres introduzidos nas artérias e fármacos infundidos diretamente na corrente sanguínea. Na década de 1990, os investigadores já tinham encontrado uma forma de fazer a mesma pergunta apenas com uma braçadeira de medir a tensão e uma sonda de ecografia.

A pergunta era a mesma que Furchgott fizera aos seus anéis de artéria: quando o revestimento recebe um sinal para relaxar o vaso, até que ponto responde bem?

Secção 1

Uma braçadeira, uma sonda e cinco minutos

O exame chama-se dilatação mediada pelo fluxo, habitualmente designada pela sigla inglesa FMD. Funciona assim.

Fica deitado, tranquilo, enquanto uma sonda de ecografia mede o calibre da artéria principal do braço. Depois, uma braçadeira colocada no antebraço é insuflada durante cerca de cinco minutos, interrompendo por pouco tempo a chegada de sangue à mão. Quando a braçadeira é libertada, o sangue volta a correr com força pela artéria.

Essa onda de sangue exerce atrito sobre o endotélio. Um revestimento saudável deteta esse atrito e liberta óxido nítrico; no minuto seguinte, mais ou menos, o calibre da artéria aumenta alguns por cento. A ecografia regista quanto.

Como a resposta depende em grande parte do óxido nítrico produzido pelo endotélio, a FMD tornou-se uma das formas mais utilizadas de estudar a função endotelial em seres humanos. É sensível a fatores do dia a dia, como uma refeição recente, a cafeína, o exercício, a hora do dia e o tabaco, e é por isso que os estudos rigorosos os controlam de perto.

Dilatação mediada pelo fluxo: a braçadeira do antebraço é libertada e uma sonda de ecografia no braço mede quanto a artéria dilata.

Secção 2

Décadas mais cedo do que imagina

Em 1994, David Celermajer e colegas aplicaram este método a 238 adultos saudáveis de uma ampla faixa etária. O padrão foi impressionante.

Nos homens, a dilatação mediada pelo fluxo começou a diminuir por volta dos quarenta e poucos anos. Nas mulheres, manteve-se durante mais tempo e depois caiu de forma mais acentuada por volta da menopausa. Em ambos, a resposta do revestimento era mais fraca na idade avançada do que no início da idade adulta, mesmo em pessoas sem qualquer doença cardíaca diagnosticada.

Trabalhos posteriores, resumidos por Douglas Seals e colegas em 2011, ajudam a explicar porquê. Com a idade, o endotélio tende a produzir menos óxido nítrico utilizável. Parte da razão é o stress oxidativo: moléculas reativas que reagem com o óxido nítrico e o neutralizam antes de este chegar ao músculo. Outra parte é um estado inflamatório de baixo grau na parede do vaso. O revestimento continua lá. As suas mensagens é que chegam mais fracas.

Esta é a parte silenciosa do envelhecimento vascular. Muito antes de alguém dar por alguma coisa, o interior da artéria vai perdendo, aos poucos, parte da capacidade de dizer ao vaso que relaxe.

Secção 3

Porque é que os investigadores lhe dão atenção

Se a FMD fosse apenas uma curiosidade de laboratório, pouco lhe interessaria. O que leva os investigadores a dar-lhe importância é aquilo a que está associada.

Várias meta-análises de estudos observacionais, que reúnem estudos de longo prazo com milhares de pessoas, verificaram que as pessoas com menor dilatação mediada pelo fluxo tendem a ter mais eventos cardiovasculares nos anos seguintes do que as pessoas com valores mais altos.

É importante ler isto com atenção. Trata-se de associações, não de uma prova de que melhorar a FMD, por si só, altera esses desfechos. Um revestimento mais fraco pode ser o sinal de muitas outras coisas que estão a acontecer. Mas explica porque é que o endotélio se tornou um alvo de investigação: é mensurável, muda com a idade e pode ser uma janela precoce sobre a forma como a circulação está a envelhecer.

Uma comparação útil é o painel de instrumentos de um carro. Uma luz de aviso que acende com mais frequência nos carros que mais tarde avariam merece atenção, ainda que tapá-la com fita-cola não resolvesse nada. A FMD funciona de forma semelhante. O que os investigadores querem saber é se aquilo que melhora a leitura, como o exercício, também melhora o motor que está por baixo. No caso do movimento, a evidência mais ampla sobre a saúde do coração é tranquilizadora. No caso dos suplementos, a questão a longo prazo continua em aberto, e é com esse cuidado que a trataremos nos dois capítulos seguintes.

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As respostas estão todas nos capítulos que se seguem…

Capítulo 3

O que faz mexer o revestimento

Se o endotélio se limitasse a declinar, este seria um capítulo curto e sombrio. A descoberta mais interessante é que, nas pessoas, a resposta do revestimento pode mudar em poucas semanas. Há coisas que a pioram durante algumas horas, como um cigarro ou uma refeição muito gordurosa. Outras parecem melhorá-la. A evidência mais sólida começa pelas suas pernas.

Secção 1

Primeiro, o movimento

Em 2000, Christopher DeSouza e colegas da Universidade do Colorado compararam homens saudáveis de diferentes idades. Os homens mais velhos sedentários tinham uma dilatação dependente do endotélio mais fraca do que os jovens, ao passo que os homens mais velhos que treinavam resistência há anos se assemelhavam muito mais aos jovens.

A parte decisiva veio a seguir. Um grupo de homens de meia-idade e mais velhos, até então sedentários, começou um programa de caminhada rápida regular. Ao fim de cerca de três meses, a sua dilatação dependente do endotélio tinha melhorado para níveis semelhantes aos dos que faziam exercício há muito tempo.

O mecanismo faz sentido quando se conhece a FMD. Sempre que caminha a passo rápido, o fluxo de sangue nas artérias aumenta e o atrito sobre o endotélio sobe. Essa tensão de cisalhamento repetida é precisamente o sinal que leva o revestimento a produzir óxido nítrico. Na prática, o exercício é um teste diário de dilatação mediada pelo fluxo, ao qual o organismo se vai adaptando.

Se leu o nosso artigo sobre a velocidade de marcha como sexto sinal vital, ou o texto desta semana sobre a memória que falha primeiro, vai reparar num padrão. O mesmo hábito continua a aparecer no topo da evidência.

Secção 2

O resveratrol e o teste da braçadeira

O resveratrol é um polifenol presente em pequenas quantidades na casca das uvas, no vinho tinto e no amendoim, e em quantidades muito maiores nas raízes de Polygonum cuspidatum (uma planta originária da Ásia Oriental), a fonte da maior parte do resveratrol usado em suplementos. Tem sido estudado por muitas razões. No que toca ao endotélio, a evidência humana mais relevante vem de uma série de ensaios liderados por Rachel Wong, em Adelaide.

Em 2011, o grupo de Wong deu a 19 adultos com excesso de peso ou obesidade e com tensão arterial normal-alta ou ligeiramente elevada doses únicas de 30 mg, 90 mg e 270 mg de resveratrol, ou um placebo, em dias diferentes. Uma hora depois, a dilatação mediada pelo fluxo era maior após o resveratrol do que após o placebo, e a resposta aumentava com a dose.

Vale a pena olhar para o desenho do estudo, porque torna o resultado mais fiável. Cada participante experimentou todas as doses e o placebo, por ordem aleatória, sem saber o que tinha tomado. Assim, cada pessoa serviu de termo de comparação a si própria, o que ajuda quando o grupo é pequeno. Uma resposta que sobe com a dose é também o tipo de padrão que os investigadores procuram quando decidem se um efeito é provavelmente real e não fruto do acaso.

Em 2013, a mesma equipa testou o uso diário. Vinte e oito adultos obesos, mas de resto saudáveis, tomaram 75 mg de resveratrol por dia durante seis semanas, ou um placebo. A FMD melhorou com o resveratrol em comparação com o placebo.

As meta-análises que reúnem estes e outros ensaios semelhantes, sobretudo em pessoas com fatores de risco metabólico, encontraram uma melhoria modesta da FMD com o resveratrol. Já as análises agregadas da tensão arterial não encontraram um efeito global claro. A distinção importa: o resveratrol parece influenciar a forma como o revestimento responde de modo mais consistente do que altera os números no medidor de tensão.

Há ainda outro ponto que convém dizer com honestidade. Quando engole resveratrol, o organismo absorve grande parte dele, mas converte-o rapidamente noutras formas. Um estudo de 2004 de Thomas Walle verificou que apenas uma fração muito pequena circula como resveratrol inalterado. Os investigadores ainda estão a apurar que parte do efeito vem do próprio resveratrol e que parte vem destes compostos relacionados.

Uvas, Polygonum cuspidatum e bagas escuras: fontes naturais de resveratrol e de polifenóis relacionados.

Secção 3

Quercetina: um sinal agudo, um quadro misto

A quercetina é um dos flavonoides mais comuns na alimentação e encontra-se na cebola, na maçã, nas alcaparras, no chá e nos botões florais da sófora-do-japão (Sophora japonica), uma fonte habitual para suplementos.

Num estudo de 2008, Wai Mun Loke e colegas deram a 12 homens saudáveis uma dose única de 200 mg de quercetina pura. Nas horas seguintes, os marcadores sanguíneos de óxido nítrico subiram e os níveis de endotelina-1, um sinal que estreita os vasos sanguíneos, desceram. Foi um estudo pequeno e curto, mas mostrou a quercetina a atuar sobre o mesmo equilíbrio de sinais que o endotélio controla.

Os ensaios mais longos dão resultados mais mistos. Em 2007, Randi Edwards e colegas administraram 730 mg de quercetina por dia durante quatro semanas. A tensão arterial desceu nos participantes com hipertensão de estádio 1, mas não nos que tinham pré-hipertensão. Os ensaios com doses mais baixas produziram resultados mistos nas medidas vasculares.

Em resumo, a quercetina tem um efeito plausível sobre o equilíbrio do óxido nítrico a curto prazo, com um quadro menos consistente ao longo de semanas. Convém sabê-lo antes de criar expectativas.

Secção 4

Ler estes ensaios com justiça

Antes de avançar, ajuda ter claro o que estes estudos podem e não podem dizer-lhe.

Capítulo 4

Juntar as peças

Já sabe mais sobre o interior das suas artérias do que a maioria das pessoas alguma vez aprende. O revestimento que Furchgott quase removeu por fricção é um sistema de controlo vivo. Enfraquece aos poucos com a idade, pode ser medido em cinco minutos e responde ao que faz. A questão é o que fazer com esse conhecimento.

Secção 1

As doses, sem rodeios

Se decidir juntar polifenóis à sua rotina, vale a pena saber exatamente como as quantidades se comparam com as da investigação.

Os ensaios de FMD com resveratrol usaram 30 a 270 mg em doses únicas e 75 mg por dia durante seis semanas. O estudo agudo com quercetina usou 200 mg; o ensaio de quatro semanas sobre a tensão arterial usou 730 mg por dia.

Uma cápsula de Nutriop Resveratrol + Quercetin fornece 500 mg de trans-resveratrol (de Polygonum cuspidatum) e 200 mg de quercetina (de Sophora japonica). Ou seja, a quercetina corresponde à quantidade do estudo agudo sobre o óxido nítrico, e o resveratrol fica acima das quantidades usadas nos ensaios de FMD. Mais não é automaticamente melhor, e ninguém fez um ensaio de FMD com esta combinação exata. Preferimos que o saiba a que o presuma.

Escolhemos esta combinação porque os dois compostos estão entre os polifenóis alimentares mais estudados e porque atuam sobre o mesmo equilíbrio do óxido nítrico descrito neste artigo. No nosso artigo sobre as células senescentes, analisámos as mesmas duas moléculas por outro motivo. Aqui, o foco é o revestimento.

Resveratrol + Quercetin, apresentado com Polygonum cuspidatum e Sophora japonica, as plantas de onde vêm os seus dois ingredientes.

Secção 2

A quem se adequa e quem deve perguntar primeiro

Pode ser adequado para si se estiver na meia-idade ou depois dela, já se mexer com regularidade ou estiver a começar, e quiser juntar à sua rotina diária os dois polifenóis com mais investigação vascular em humanos.

Fale primeiro com o seu médico ou farmacêutico se tomar anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários, tomar medicação para a tensão arterial, tomar vários medicamentos sujeitos a receita médica, estiver grávida ou a amamentar, ou tiver uma cirurgia marcada.

A razão é prática. Num estudo de 2010 de Chow e colegas, voluntários saudáveis que tomaram 1 g de resveratrol por dia durante quatro semanas apresentaram alterações na atividade de várias enzimas hepáticas (enzimas CYP) que metabolizam muitos medicamentos comuns. Isso não torna o resveratrol inseguro, mas significa que são possíveis interações. Quanto à quercetina, uma revisão de segurança de 2018 de Andres e colegas concluiu que doses até cerca de 1 g por dia durante até 12 semanas foram, em geral, bem toleradas em estudos em humanos.

Secção 3

A ordem das coisas

Se só se lembrar de uma coisa deste artigo, que seja a ordem.

É também assim que deve avaliar qualquer produto, incluindo o nosso. Uma cápsula apresentada como substituta do movimento merece desconfiança. Uma cápsula posicionada como algo a juntar quando as bases já estão no lugar está a fazer uma afirmação honesta.

Secção 4

O que esperar, com honestidade

Não consegue sentir o seu endotélio, e não existe nenhum teste caseiro de dilatação mediada pelo fluxo. Por isso, ajuda definir expectativas à medida da evidência.

O que os ensaios mediram foi uma alteração na forma como a artéria do braço responde a uma braçadeira, em laboratório, em condições controladas. O que não mediram foi como as pessoas se sentiam, nem o que acontece ao longo de anos. Um suplemento de polifenóis não é, portanto, algo a avaliar por uma sensação na primeira semana.

O que pode acompanhar é a parte com a evidência mais sólida. Conte os minutos de caminhada rápida de cada semana e procure torná-los um hábito. Peça ao seu médico que lhe meça a tensão arterial nas consultas habituais. Se decidir juntar resveratrol e quercetina, tome-os de forma consistente, conforme indicado no rótulo, e encare-os como uma parte de uma rotina cujas bases consegue ver e medir.

Se tiver alguma dúvida sobre o seu coração ou a sua circulação, ou se notar sintomas como desconforto no peito, falta de ar invulgar ou dor nas pernas ao caminhar, fale com o seu médico. Nada neste artigo substitui essa conversa.

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Tudo o que precisa de saber está nos capítulos que acabou de ler.

Lista completa de referências

A descoberta do papel do endotélio

Como envelhece o revestimento e porque é que isso importa

Exercício

Resveratrol

Quercetina

Segurança