Ενώ ο ρόλος του κιρκάδιου ρυθμού και τα αντιγηραντικά οφέλη του NAD+ είναι ήδη καλά γνωστά, μια νέα επαναστατική μελέτη, που δημοσιεύθηκε μόλις πριν από μία εβδομάδα, παρέχει νέες γνώσεις για:[i]
- Σε ποιο βαθμό το NAD+ μπορεί να αλλάξει την έκφραση των γονιδίων του κιρκάδιου ρυθμού.
- Πώς το NAD+, με τη βοήθεια του SIRT1, σταθεροποιεί τη δραστηριότητα του BMAL1 καταστέλλοντας το PER2 και πώς αυτό ενισχύει τη κιρκαδική μεταγραφή.
- Πώς η συμπλήρωση NAD+ που μεταβάλλει τον κιρκάδιο ρυθμό, αποκαθιστά την καταπιεσμένη σύνδεση BMAL1, τις κυτταρικές ταλαντώσεις, τους ρυθμούς αναπνοής και τους ρυθμούς δραστηριότητας σε νεανικά επίπεδα.
Τι είναι ο Κιρκάδιος Ρυθμός;
Ο κιρκάδιος ρυθμός περιγράφεται μερικές φορές και ως το εσωτερικό ρολόι του σώματός σας, το οποίο ρυθμίζει την υπνηλία και την εγρήγορση κατά τη διάρκεια της ημέρας. Ο κιρκάδιος ρυθμός ελέγχεται από μια περιοχή στον εγκέφαλο που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στις αλλαγές του φωτός. Αυτός είναι ο λόγος που είμαστε πιο σε εγρήγορση όταν λάμπει ο ήλιος και κουραζόμαστε καθώς σκοτεινιάζει.
Τι είναι το NAD+;
Το NAD+ είναι ένα απαραίτητο μόριο που μπορεί να βρεθεί σε όλο το σώμα σας. Είναι ένα βασικό συστατικό για περίπου 500 διαφορετικές ενζυμικές αντιδράσεις που συμβαίνουν στο σώμα μας [ii]. Το NAD+ μπορεί να συμπληρωθεί μέσω προδρόμων, όπως το NMN (Νικοτιναμίδιο μονονουκλεοτίδιο) και το NR (Νικοτιναμίδιο Ριβοσίδη) [iii].
Τι είναι επί του παρόντος γνωστό για τον κιρκάδιο ρυθμό και το NAD+;
Καθώς μεγαλώνουμε, ο κιρκάδιος ρυθμός μας αρχίζει να μειώνεται – νιώθουμε λιγότερο ξύπνιοι όταν εκτιθέμεθα στο ηλιακό φως και λιγότερο υπνηλία όταν είναι σκοτάδι. Ουσιαστικά, το εσωτερικό ρολόι του σώματός μας εξασθενεί [i]. Μαζί με τη μείωση του κιρκάδιου ρυθμού, τα επίπεδα NAD+ επίσης μειώνονται καθώς μεγαλώνουμε, οπότε φυσικά, οι επιστήμονες έχουν ενδιαφερθεί αν υπάρχει αμφίδρομη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων NAD+ και του κιρκάδιου ρυθμού.
Οι μελέτες in vivo και in vitro έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση με NMN (η οποία αυξάνει τα επίπεδα NAD+) παρατείνει τη διάρκεια ζωής οργανισμών όπως ποντίκια [ii] και σκουλήκια και μικροοργανισμούς, όπως ζύμες [iii]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η συμπλήρωση με NMN προστατεύει από τη φυσική παρακμή που αποδίδεται στη γήρανση, όπως η αναγέννηση των μυών, η μείωση της φυσικής κατάστασης, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, η εξασθένιση της όρασης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η αρτηριακή δυσλειτουργία και άλλα [iv].
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 4 Μαΐου 2020, μας παρέχει νέες γνώσεις για το πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό.
Αυτή η μελέτη in vivo εξέτασε τη συμπλήρωση NR (νικοτιναμίδη ριβοσίδη) (400 mg/kg/ημέρα) σε ποντίκια για μια περίοδο τεσσάρων μηνών και τη συνέκρινε με μια ομάδα ελέγχου ποντικιών, τα οποία τρέφονταν μόνο με απλό νερό. Το NR είναι ένας άλλος πρόδρομος του NAD+, όπως και το προαναφερθέν NMN. Μετά από τέσσερις μήνες, εξετάστηκαν τα γονίδια των ποντικιών· η έκφραση των γονιδίων τους άλλαξε δραστικά. Περίπου το 50% των γονιδίων των ποντικιών έδειξαν σημαντική αλλαγή στην έκφραση. Μερικά γονίδια:
1. Έδειξε απώλεια στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
2. Έδειξε αύξηση στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
3. Έδειξε μια μετατόπιση στην έκφραση του κιρκάδιου ρυθμού
4. Ήταν ανεπηρέαστοι (περίπου 50%)
Ενώ αυτά ήταν αξιοσημείωτα ευρήματα, προέκυψε ένα πιο σημαντικό ερώτημα. Πώς επιτυγχάνει αυτές τις αλλαγές το NAD+;
Η μελέτη ξεκίνησε να εξετάζει τον ρόλο της BMAL1, η οποία είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη μεταγραφή διαφόρων γονιδίων που επηρεάζουν τους μηχανισμούς του κιρκάδιου ρολογιού σε όλα τα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Τα ποντίκια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η μία από αυτές είχε φυσιολογικά επίπεδα NAD+ και BMAL1, ενώ η δεύτερη ομάδα αποτελούνταν από ποντίκια με έλλειψη BMAL1. Και στις δύο ομάδες χορηγήθηκαν ενέσεις με 500mg/kg NMN (πρόδρομος του NAD+), και δείγματα DNA συλλέχθηκαν τέσσερις ώρες αργότερα. Μετά την εξέταση των δεσμεύσεων της BMAL1 στα δείγματα, συμπεράνθηκε ότι το NAD+ ενισχύει τη μεταγραφή του κιρκάδιου ρυθμού σταθεροποιώντας την BMAL1.
Ωστόσο, για να σταθεροποιηθεί αποτελεσματικά η σύνδεση του BMAL1 από το NAD+, απαιτείται η παρουσία του SIRT1. Το SIRT1 είναι μια σιρτουίνη, μια ομάδα πρωτεϊνών που εξαρτώνται από το NAD+. Το SIRT1 είναι επίσης μια πρωτεΐνη αποακετυλάσης. Οι πρωτεΐνες αποακετυλάσης είναι ένζυμα που αφαιρούν τις ακετυλομάδες από τη λυσίνη (ένα κοινό αμινοξύ/πρωτεΐνη). Μελετώντας κύτταρα που δεν περιέχουν SIRT1, εντόπισαν αυξημένα επίπεδα του PER2 στον πυρήνα αυτών των κυττάρων. Το PER2 είναι μια πρωτεΐνη γνωστή για την καταστολή της δραστηριότητας του BMAL1.
Βάσει αυτών των ευρημάτων κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι: Η SIRT1 αφαιρεί την ακετυλομάδα από τις πρωτεΐνες PER2, γεγονός που μεταβάλλει το PER2, μειώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητά του στην καταστολή της δραστηριότητας του BMAL1. Η δραστηριότητα του BMAL1 μπορεί να παραμείνει σταθερή και συνεπώς να βοηθήσει στον επαναπρογραμματισμό της κιρκάδιας λειτουργίας.
Έτσι, ενώ είναι πλέον γνωστό πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό, οι ερευνητές ήθελαν να διαπιστώσουν αν αυτός είναι πραγματικά η ρίζα των γνωστών ευεργετικών επιδράσεων του NAD+ στην υγεία.
Για να εξεταστεί αυτό, δύο ομάδες ποντικιών έλαβαν NR για δύο μήνες. Η μία ομάδα ήταν νεαρά ποντίκια δέκα μηνών με υψηλά επίπεδα NAD+, ενώ η άλλη ομάδα αποτελούνταν από μεγαλύτερα ποντίκια 22 μηνών με χαμηλά επίπεδα NAD+. Και οι δύο ομάδες έλαβαν NR για έξι μήνες. Μετά από αυτούς τους έξι μήνες, διαπίστωσαν ότι η καταπιεσμένη σύνδεση BMAL1, οι κυτταρικές ταλαντώσεις, οι ρυθμοί αναπνοής και οι ρυθμοί δραστηριότητας των παλιών ποντικιών αποκαταστάθηκαν σε νεανικά επίπεδα συγκρίσιμα με την ομάδα ελέγχου των νεότερων ποντικιών.
Αναφορές:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
