Relógios Epigenéticos como Preditores de Idade: Sua História, Forças e Limitações
Sabemos muito bem que a velhice é o principal fator de risco para o cancro, doenças cardiovasculares e neurodegeneração. Frustrantemente, os avanços na investigação sobre o envelhecimento foram atrasados durante muitos anos devido à fraca fiabilidade das ferramentas utilizadas para prever a taxa de envelhecimento biológico dos pacientes. Para compreender melhor o processo de envelhecimento e desenvolver intervenções, o campo do anti-envelhecimento precisava de acesso a um sistema mais eficaz para medir a idade biológica.
Entrem os relógios epigenéticos. Estes preditores de idade, baseados na metilação do DNA (DNAm), ganharam destaque na última década ou mais, abrindo caminho para estudos mais quantitativos. Novos relógios e aplicações, incluindo a forense, são anunciados frequentemente. Representam um verdadeiro avanço, mesmo que os aspetos precisos do envelhecimento capturados pelos relógios epigenéticos permaneçam incertos. Vamos analisar alguns dos relógios epigenéticos disponíveis hoje e resumir as suas forças e fraquezas.
Assim, o DNAm emergiu como um dos biomarcadores mais eficientes para prever a idade biológica. Relógios epigenéticos (também conhecidos como preditores de idade DNAm) são desenvolvidos usando CpGs (regiões de DNA) que mudam com a idade. A maioria dos relógios é construída usando algo chamado modelo de regressão penalizada, que ajuda os pesquisadores a selecionar grupos relevantes de CpGs. Os relógios são então usados para estimar a idade cronológica com base na percentagem de metilação em locais chave de CpG. Melhorias e novas descobertas estão surgindo rapidamente.
Aceleração da Idade
Vamos começar por analisar a aceleração da idade, que se refere à diferença entre a idade epigenética (eAge) e a idade cronológica (chAge). Isto está associado a várias condições relacionadas com a idade. Por exemplo, pacientes com obesidade, síndrome de Down, doença de Huntington, síndrome de Sotos e síndrome de Werner tendem a mostrar uma maior aceleração da idade. A aceleração da eAge também está ligada à aptidão física e cognitiva. A variação nas taxas de envelhecimento epigenético varia muito dependendo do sexo e da origem étnica.
Pessoas que têm níveis suficientes de vitamina D apresentam uma menor aceleração da eAge e telómeros leucocitários (LTL) mais longos. Fumar tem sido associado a um aumento da eAge nas células das vias respiratórias e no tecido pulmonar (em 4,9 e 4,3 anos, respetivamente). Além disso, os investigadores estabeleceram que fumar durante a gravidez pode ter um efeito prejudicial na eAge dos descendentes. Novas descobertas são reveladas constantemente, mas é claro que os relógios epigenéticos se têm mostrado precisos na previsão da idade biológica.
Os Primeiros Dias do Design de Relógios
Os primeiros relógios epigenéticos incluíam relativamente poucos locais CpG e amostras nos seus conjuntos de dados de treino, em comparação com versões posteriores. Pesquisadores iniciais criaram um relógio a partir de 68 amostras (34 pares de gémeos) que previa a idade na saliva com uma precisão média de 5,2 anos. Após os estudos iniciais, os relógios epigenéticos cresceram em complexidade em termos do número de amostras, tecidos e CpGs implementados.
O primeiro preditor de idade multi-tecidual — o relógio de Horvath ou Pan-Tissue — utilizou 353 CpGs e teve um erro médio de 3,6 anos, sem precedentes na época. O relógio foi desenvolvido utilizando 8000 amostras de 82 estudos, incluindo mais de 50 tecidos saudáveis. O tamanho impressionante dos dados de treino representou um novo marco no design de relógios. O relógio de Horvath rapidamente ganhou uma grande base de fãs na comunidade científica devido à sua capacidade de prever a idade em múltiplos tecidos usando um número mínimo de CpGs.
Evolução do Design
O relógio de Horvath também foi utilizado para estabelecer que os tecidos podem envelhecer a diferentes ritmos. Por exemplo, parece que o tecido cerebral envelhece mais lentamente em relação a outros tecidos do corpo. No entanto, o relógio não funcionou consistentemente em células cultivadas, particularmente fibroblastos. Como resultado, Horvath decidiu desenvolver um relógio epigenético que previsse a idade de fibroblastos humanos, células bucais, células endoteliais, queratinócitos, células linfoblastoides, sangue, pele e amostras de saliva. Este novo relógio, chamado de relógio da pele e do sangue (S&B), pode prever tecidos tanto in vivo quanto in vitro com grande precisão.
Outros investigadores desenvolveram posteriormente um preditor preciso da idade da pele. Entretanto, o relógio de Zhang, embora treinado principalmente para trabalhar com sangue, é capaz de prever as idades dos tecidos mamário, hepático, adiposo e muscular com o mesmo grau de precisão que o relógio de Horvath. Este relógio também supera tanto o relógio de Horvath quanto o de Hannum quando se trata de prever a idade do sangue. Distingue-se pelo tamanho dos seus dados de treino, com mais de 13.000 amostras.
Limitações e Inexactidões
Algumas imprecisões nos relógios epigenéticos tornaram-se evidentes ao prever a idade de pessoas mais jovens (com menos de 20 anos), e o relógio Epigenético-Pediátrico-Bucal (PedBE) foi criado para resolver este problema. Foi destinado especificamente para uso em recém-nascidos até aos 20 anos. Isto fornece um bom exemplo de como a precisão dos relógios epigenéticos pode ser aumentada — não apenas direcionando certos tecidos, mas também grupos etários específicos. No entanto, apesar do seu potencial, os relógios epigenéticos ainda apresentam algumas limitações atualmente.
A maioria dos relógios epigenéticos dependem de uma cara matriz de metilação Illumina Infinium, o que torna a aplicação generalizada da tecnologia eAge impraticável no campo da descoberta de novos medicamentos. A plataforma de sequenciação Qiagen permite uma abordagem mais económica, mas tem as suas próprias desvantagens. O uso de relógios minimizados em forense ainda está a evoluir e a validação cruzada está ausente na maioria dos relógios. Os investigadores demonstraram que tanto os relógios Horvath como Hannum subestimam rotineiramente a idade das pessoas mais velhas.
Promessa Para o Futuro
Em resumo, a previsão da eAge é um campo novo, emocionante e em rápido crescimento que já transformou radicalmente o mundo da gerontologia experimental. À medida que o número e a variedade de relógios epigenéticos aumentam, também aumenta a compreensão da humanidade sobre a idade biológica. No entanto, ainda é cedo. Embora os modelos lineares sejam úteis na previsão da eAge de indivíduos entre os 20 e os 70 anos, há menor precisão fora dessas idades.
Os cientistas também estão a experimentar uma série de outras técnicas que não dependem exclusivamente dos dados de DNAm. Relógios compostos como PhenoAge e GrimAge são os primeiros passos nessa direção.
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