NAD+、昼夜节律和抗衰老的最新发现
虽然昼夜节律的作用和 NAD+ 的抗衰老功效已众所周知，但一周前发表的一项新的突破性研究提供了新的见解：[i]
- NAD+ 在多大程度上可以改变昼夜节律的基因表达。
- NAD+ 如何在 SIRT1 的帮助下通过抑制 PER2 来稳定 BMAL1 活性，以及如何促进昼夜节律转录。
- NAD+ 补充剂如何改变昼夜节律，将受抑制的 BMAL1 结合、细胞振荡、呼吸节律和活动节律恢复到年轻水平。
什么是昼夜节律？
昼夜节律有时也被描述为身体的内部时钟，它调节全天的睡意和觉醒。昼夜节律由大脑中对光变化高度敏感的区域控制。这就是为什么我们在阳光明媚的时候最警觉，而在天黑时我们就会感到疲倦。
什么是 NAD+？
NAD+ 是一种重要分子，遍布全身。它是我们体内发生的大约 500 种不同酶反应的关键成分[ii]。 NAD+ 可以通过前体补充，例如 NMN（烟酰胺单核苷酸）和 NR（烟酰胺核苷）[iii]。
目前对昼夜节律和 NAD+ 了解多少？
随着年龄的增长，我们的昼夜节律开始下降——暴露在阳光下时我们会感觉不那么清醒，而当黑暗时我们会感觉不那么困。本质上，我们身体的内部时钟受到抑制[i]。随着昼夜节律的下降，NAD+水平也会随着年龄的增长而下降，因此科学家们很自然地好奇NAD+水平与昼夜节律之间是否存在双向相关性。
体内和体外研究表明，补充 NMN（提高 NAD+ 水平）可以延长小鼠 [ii] 等生物体以及酵母 [iii] 等蠕虫和微生物的寿命。此外，补充 NMN 已被证明可以防止因衰老而导致的身体衰退，例如肌肉再生、体能下降、线粒体功能障碍、视力下降、胰岛素抵抗、动脉功能障碍等 [iv]。
2020 年 5 月 4 日发表的一项研究为我们提供了有关 NAD+ 如何影响昼夜节律的新见解。
这项体内研究观察了小鼠在四个月内补充 NR（烟酰胺核苷）（400 毫克/公斤/天）的情况，并将其与喂食白水的对照组小鼠进行了比较。 NR 是另一种 NAD+ 前体，就像前面提到的 NMN 一样。四个月后，对小鼠的基因进行了检查；他们的基因表达发生了巨大的变化。 大约 50% 的小鼠基因表现出显着的表达变化。一些基因：
1. 昼夜节律振荡丧失
2. 昼夜节律振荡增加
3. 昼夜节律表达发生变化
4. 不受影响（约50%）
虽然这些都是了不起的发现，但一个更重要的问题出现了。 NAD+如何实现这些改变？
该研究开始研究 BMAL1 的作用，BMAL1 是一种蛋白质，参与影响包括人类在内的所有哺乳动物的生物钟机制的各种基因的转录。将小鼠分为两组。其中一组的 NAD+ 和 BMAL1 水平正常，而第二组则由 BMAL1 缺陷的小鼠组成。两组均注射500mg/kg NMN（NAD+前体），4小时后采集DNA样本。在检查样本中的 BMAL1 结合后，得出的结论是，NAD+ 通过稳定 BMAL1 来促进昼夜节律转录。
然而，为了使 NAD+ 有效稳定 BMAL1 结合，需要 SIRT1 的存在。SIRT1 是一种 Sirtuin，是一组 NAD+ 依赖性蛋白。 SIRT1 也是一种蛋白质脱乙酰酶。蛋白质脱乙酰酶是从赖氨酸（一种常见的氨基酸/蛋白质）中去除乙酰基的酶。通过观察不含 SIRT1 的细胞，他们发现这些细胞的细胞核中 PER2 水平升高。 PER2 是一种已知可抑制 BMAL1 活性的蛋白质。
基于这些发现，他们得出结论：SIRT1 去除了 PER2 蛋白中的乙酰基，从而改变了 PER2，从而降低了其抑制 BMAL1 活性的有效性。 BMAL1 活性可以保持稳定，因此有助于重新编程昼夜节律功能。
因此，虽然现在已经知道 NAD+ 如何影响昼夜节律，但研究人员希望找出这是否真的是 NAD+ 众所周知的健康益处的根本原因。
为了检验这一点，两组小鼠都接受了两个月的 NR 治疗。一组是 10 个月大的年轻小鼠，NAD+ 水平较高，另一组是 22 个月大的年老小鼠，NAD+ 水平较低。两组均接受为期六个月的 NR 治疗。 这六个月后，他们发现年老小鼠受抑制的 BMAL1 结合、细胞振荡、呼吸节律和活动节律恢复到与年轻对照组相当的年轻水平。
参考：
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367