Si bien el papel del ritmo circadiano y los beneficios antienvejecimiento del NAD+ ya son bien conocidos, un nuevo estudio revolucionario, publicado hace solo una semana, proporciona nuevas perspectivas sobre:[i]

- Hasta qué punto el NAD+ puede alterar la expresión génica del ritmo circadiano.
- Cómo el NAD+, con la ayuda de SIRT1, estabiliza la actividad de BMAL1 al reprimir PER2 y cómo esto impulsa la transcripción circadiana.
- Cómo la suplementación con NAD+ altera el ritmo circadiano, restaura la unión reprimida de BMAL1, las oscilaciones celulares, los ritmos de respiración y los ritmos de actividad a niveles juveniles.

¿Qué es el ritmo circadiano?

El ritmo circadiano a veces también se describe como el reloj interno de tu cuerpo, que regula la somnolencia y la vigilia a lo largo del día. El ritmo circadiano está controlado por una región en el cerebro que es altamente sensible a los cambios de luz. Por eso estamos más alerta cuando brilla el sol y nos cansamos a medida que oscurece.

¿Qué es el NAD+?

NAD+ es una molécula esencial que se puede encontrar en todo tu cuerpo. Es un componente clave para alrededor de 500 reacciones enzimáticas diferentes que ocurren en nuestros cuerpos [ii]. NAD+ se puede suplementar a través de precursores, como NMN (Nicotinamida mononucleótido) y NR (Nicotinamida Ribósido) [iii].

¿Qué se sabe actualmente sobre el ritmo circadiano y el NAD+?

A medida que envejecemos, nuestro ritmo circadiano comienza a decaer: nos sentimos menos despiertos cuando estamos expuestos a la luz solar y menos somnolientos cuando está oscuro. Esencialmente, el reloj interno de nuestro cuerpo se atenúa [i]. Junto con la disminución del ritmo circadiano, los niveles de NAD+ también disminuyen a medida que envejecemos, por lo que, naturalmente, los científicos han tenido curiosidad por saber si existe una correlación bidireccional entre los niveles de NAD+ y el ritmo circadiano.

Los estudios in vivo e in vitro han demostrado que la suplementación con NMN (que aumenta los niveles de NAD+) extiende la vida útil de organismos como ratones [ii] y gusanos y microorganismos, como levaduras [iii]. Además, se ha demostrado que la suplementación con NMN protege contra el deterioro físico atribuido al envejecimiento, como la regeneración muscular, la disminución de la aptitud física, la disfunción mitocondrial, la disminución de la visión, la resistencia a la insulina, la disfunción arterial y más [iv].

Un estudio publicado el 4 de mayo de 2020 nos proporciona nuevas perspectivas sobre cómo el NAD+ afecta el ritmo circadiano.

Este estudio in vivo examinó la suplementación con NR (nicotinamida ribósido) (400 mg/kg/día) en ratones durante un período de cuatro meses y lo comparó con un grupo de control de ratones, que fue alimentado solo con agua. El NR es otro precursor del NAD+, al igual que el NMN mencionado anteriormente. Después de cuatro meses, se examinaron los genes de los ratones; su expresión génica cambió drásticamente. Aproximadamente el 50% de los genes de los ratones mostraron un cambio significativo en la expresión. Algunos genes:

1. Mostró una pérdida en la oscilación del ritmo circadiano
2. Mostró un aumento en la oscilación del ritmo circadiano
3. Mostró un cambio en la expresión del ritmo circadiano
4. No se vieron afectados (alrededor del 50%)

Si bien estos fueron hallazgos notables, surgió una pregunta más importante. ¿Cómo logra NAD+ estos cambios?
 

El estudio comenzó a examinar el papel de BMAL1, que es una proteína involucrada en la transcripción de varios genes que afectan los mecanismos del reloj circadiano en todos los mamíferos, incluidos los humanos. Los ratones se dividieron en dos grupos. Uno de ellos tenía niveles normales de NAD+ y BMAL1, mientras que el segundo grupo consistía en ratones deficientes en BMAL1. A ambos grupos se les inyectaron 500 mg/kg de NMN (precursor de NAD+), y se recolectaron muestras de ADN cuatro horas después. Después de examinar las uniones de BMAL1 en las muestras, se concluyó que NAD+ aumenta la transcripción circadiana al estabilizar BMAL1.

Sin embargo, para que el NAD+ estabilice eficazmente las uniones de BMAL1, se requiere la presencia de SIRT1. SIRT1 es una sirtuina, un grupo de proteínas dependientes de NAD+. SIRT1 también es una desacetilasa de proteínas. Las desacetilasas de proteínas son enzimas que eliminan grupos acetilo de la lisina (un aminoácido/proteína común). Al observar células que no contienen SIRT1, identificaron niveles aumentados de PER2 en el núcleo de estas células. PER2 es una proteína conocida por suprimir la actividad de BMAL1.

Basado en estos hallazgos, llegaron a la conclusión de que: SIRT1 elimina el grupo acetilo de las proteínas PER2, lo que altera PER2, reduciendo así su efectividad en la represión de la actividad de BMAL1. La actividad de BMAL1 puede permanecer estable y, por lo tanto, ayudar a reprogramar la función circadiana.

Entonces, aunque ahora se sabe cómo el NAD+ afecta el ritmo circadiano, los investigadores querían averiguar si esto es realmente la causa principal de los conocidos beneficios para la salud del NAD+.

Para examinar esto, se les dio NR a dos grupos de ratones durante dos meses. Un grupo era de ratones jóvenes de diez meses con altos niveles de NAD+, el otro grupo consistía en ratones mayores de 22 meses con bajos niveles de NAD+. Ambos grupos recibieron NR durante seis meses. Después de estos seis meses, encontraron que la unión reprimida de BMAL1, las oscilaciones celulares, los ritmos de respiración y los ritmos de actividad de los ratones viejos se restauraron a niveles juveniles comparables al grupo de control más joven.

Referencias:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367