De senaste rönen om NAD+, Circadian Rhythm och Anti-aging
Även om rollen för dygnsrytmen och anti-aging fördelarna med NAD+ redan är välkända, ger en ny banbrytande studie, publicerad för bara en vecka sedan, nya insikter om:[i]
- I vilken utsträckning NAD+ kan förändra genexpressionen av dygnsrytmen.
– Hur NAD+, med hjälp av SIRT1, stabiliserar BMAL1-aktiviteten genom att undertrycka PER2 och hur detta ökar dygnstranskriptionen.
- Hur NAD+-tillskott förändrar dygnsrytmen, återställer undertryckt BMAL1-bindning, cellulära oscillationer, andningsrytmer och aktivitetsrytmer tillbaka till ungdomliga nivåer.
Vad är dygnsrytmen?
Dygnsrytmen beskrivs ibland också som din kropps inre klocka, som reglerar sömnighet och vakenhet under hela dagen. Dygnsrytmen styrs av en region i hjärnan som är mycket känslig för ljusförändringar. Det är därför vi är mest pigga när solen skiner och tröttnar när det blir mörkt.
Vad är NAD+?
NAD+ är en viktig molekyl som finns i hela kroppen. Det är en nyckelkomponent för omkring 500 olika enzymatiska reaktioner som sker i våra kroppar [ii]. NAD+ kan kompletteras genom prekursorer, såsom NMN (nikotinamidmononukleotid) och NR (nikotinamidribosid) [iii].
Vad är för närvarande känt om dygnsrytmen och NAD+?
När vi åldras börjar vår dygnsrytm sjunka – vi känner oss mindre vakna när de utsätts för solljus och mindre sömniga när det är mörkt. I huvudsak blir vår kropps inre klocka dämpad [i]. Tillsammans med nedgången av dygnsrytmen sjunker NAD+-nivåerna också när vi åldras, så naturligtvis har forskare varit nyfikna på om det finns en tvåvägs korrelation mellan NAD+-nivåer och dygnsrytmen.
In vivo- och in vitro-studier har visat att NMN-tillskott (som ökar NAD+-nivåerna) förlänger livslängden för organismer som möss [ii] och maskar och mikroorganismer, såsom jäst [iii]. Dessutom har NMN-tillskott visat sig skydda mot fysisk nedgång, tillskrivet åldrande, såsom muskelregenerering, försämrad fysisk kondition, mitokondriell dysfunktion, försämrad syn, insulinresistens, arteriell dysfunktion och mer [iv].
En studie publicerad den 4 maj 2020 ger oss nya insikter om hur NAD+ påverkar dygnsrytmen.
Denna in vivo-studie tittade på tillskott av NR (nikotinamidribosid) (400 mg/kg/dag) i möss under en period av fyra månader och jämförde den med en kontrollgrupp av möss, som fick vanligt vatten istället. NR är en annan NAD+-prekursor, precis som det tidigare nämnda NMN. Efter fyra månader undersöktes mössens gener; deras genuttryck förändrades drastiskt. Omkring 50 % av mössens gener visade en signifikant förändring i uttryck. Vissa gener:
1. Visade en förlust i dygnsrytmoscillation
2. Visade en ökning av dygnsrytmoscillationen
3. Visade en förändring i dygnsrytmuttryck
4. Var opåverkade (cirka 50 %)
Även om detta var anmärkningsvärda fynd, uppstod en viktigare fråga. Hur uppnår NAD+ dessa förändringar?
Studien började undersöka rollen av BMAL1, som är ett protein som är involverat i transkriptionen av olika gener som påverkar dygnsrytmklockmekanismerna hos alla däggdjur, inklusive människor. Möss delades in i två grupper. En av dem hade normala NAD+- och BMAL1-nivåer, medan den andra gruppen bestod av möss med brist på BMAL1. Båda grupperna injicerades med 500 mg/kg NMN (NAD+ prekursor), och DNA-prover samlades in fyra timmar senare. Efter att ha undersökt BMAL1-bindningarna i proverna drogs slutsatsen att NAD+ ökar dygnstranskriptionen genom att stabilisera BMAL1.
Men för att NAD+ effektivt ska stabilisera BMAL1-bindningar krävs närvaro av SIRT1. SIRT1 är en sirtuin, en grupp av NAD+-beroende proteiner. SIRT1 är också ett protein deacetylas. Proteindeacetylaser är enzymer som tar bort acetylgrupper från lysin (en vanlig aminosyra/protein). Genom att titta på celler som inte innehåller SIRT1, identifierade de ökade nivåer av PER2 i kärnan av dessa celler. PER2 är ett protein som är känt för att undertrycka BMAL1-aktivitet.
Baserat på dessa fynd drog de en slutsats att: SIRT1 tar bort acetylgruppen från PER2-proteiner, vilket förändrar PER2, vilket minskar dess effektivitet i att undertrycka BMAL1-aktivitet. BMAL1-aktivitet kan förbli stabil och därför hjälpa till att omprogrammera dygnsfunktion.
Så medan det nu är känt hur NAD+ påverkar dygnsrytmen, ville forskarna ta reda på om detta faktiskt är grundorsaken till NAD+ välkända hälsofördelar.
För att undersöka detta fick två grupper av möss NR under två månader. Den ena gruppen var unga, tio månader gamla möss med höga NAD+-nivåer, den andra gruppen bestod av äldre, 22 månader gamla möss, med låga NAD+-nivåer. Båda grupperna fick NR i sex månader. Efter dessa sex månader fann de att de gamla mössens undertryckta BMAL1-bindning, cellulära oscillationer, andningsrytmer och aktivitetsrytmer återställdes till ungdomliga nivåer jämförbara med den yngre kontrollgruppen.
Referenser:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367