Ενώ ο ρόλος του κιρκάδιου ρυθμού και τα αντιγηραντικά οφέλη του NAD+ είναι ήδη γνωστά, μια νέα επαναστατική μελέτη, που δημοσιεύθηκε μόλις πριν από μία εβδομάδα, παρέχει νέες γνώσεις σχετικά με:[i]
- Σε ποιο βαθμό το NAD+ μπορεί να αλλάξει την έκφραση των γονιδίων του κιρκάδιου ρυθμού.
- Πώς το NAD+, με τη βοήθεια του SIRT1, σταθεροποιεί τη δραστηριότητα του BMAL1 καταστέλλοντας το PER2 και πώς αυτό ενισχύει τη κιρκαδική μεταγραφή.
- Πώς η συμπλήρωση NAD+ που μεταβάλλει τον κιρκάδιο ρυθμό, αποκαθιστά την καταπιεσμένη σύνδεση BMAL1, τις κυτταρικές ταλαντώσεις, τους ρυθμούς αναπνοής και τους ρυθμούς δραστηριότητας σε νεανικά επίπεδα.
Τι είναι ο Κιρκάδιος Ρυθμός;
Ο κιρκάδιος ρυθμός περιγράφεται μερικές φορές και ως το εσωτερικό ρολόι του σώματός σας, το οποίο ρυθμίζει την υπνηλία και την εγρήγορση κατά τη διάρκεια της ημέρας. Ο κιρκάδιος ρυθμός ελέγχεται από μια περιοχή στον εγκέφαλο που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στις αλλαγές του φωτός. Αυτός είναι ο λόγος που είμαστε πιο σε εγρήγορση όταν ο ήλιος λάμπει και κουραζόμαστε καθώς σκοτεινιάζει.
Τι είναι το NAD+;
Το NAD+ είναι ένα απαραίτητο μόριο που μπορεί να βρεθεί σε όλο το σώμα σας. Είναι ένα βασικό συστατικό για περίπου 500 διαφορετικές ενζυμικές αντιδράσεις που συμβαίνουν στο σώμα μας [ii]. Το NAD+ μπορεί να συμπληρωθεί μέσω προδρόμων, όπως το NMN (Nicotinamide mononucleotide) και το NR (Nicotinamide Riboside) [iii].
Τι είναι επί του παρόντος γνωστό για τον κιρκάδιο ρυθμό και το NAD+;
Καθώς μεγαλώνουμε, ο κιρκάδιος ρυθμός μας αρχίζει να μειώνεται – νιώθουμε λιγότερο ξύπνιοι όταν εκτιθέμεθα στο ηλιακό φως και λιγότερο νυσταγμένοι όταν είναι σκοτάδι. Ουσιαστικά, το εσωτερικό ρολόι του σώματός μας εξασθενεί [i]. Μαζί με την πτώση του κιρκάδιου ρυθμού, τα επίπεδα NAD+ επίσης μειώνονται καθώς μεγαλώνουμε, οπότε φυσικά, οι επιστήμονες έχουν ενδιαφερθεί αν υπάρχει αμφίδρομη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων NAD+ και του κιρκάδιου ρυθμού.
Οι μελέτες in vivo και in vitro έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση με NMN (η οποία αυξάνει τα επίπεδα του NAD+) επεκτείνει τη διάρκεια ζωής οργανισμών όπως τα ποντίκια [ii] και τα σκουλήκια και μικροοργανισμούς, όπως η ζύμη [iii]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η συμπλήρωση με NMN προστατεύει από τη φυσική παρακμή που αποδίδεται στη γήρανση, όπως η αναγέννηση των μυών, η μείωση της φυσικής κατάστασης, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, η μείωση της όρασης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η αρτηριακή δυσλειτουργία και άλλα [iv].
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 4 Μαΐου 2020, μας παρέχει νέες γνώσεις για το πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό.
Αυτή η μελέτη in vivo εξέτασε τη συμπλήρωση NR (νικοτιναμίδιο ριβοσίδη) (400 mg/kg/ημέρα) σε ποντίκια για μια περίοδο τεσσάρων μηνών και τη συνέκρινε με μια ομάδα ελέγχου ποντικιών, τα οποία τρέφονταν με απλό νερό. Το NR είναι ένας άλλος πρόδρομος του NAD+, όπως και το προαναφερθέν NMN. Μετά από τέσσερις μήνες, τα γονίδια των ποντικιών εξετάστηκαν· η έκφραση των γονιδίων τους άλλαξε δραστικά. Περίπου το 50% των γονιδίων των ποντικιών έδειξε σημαντική αλλαγή στην έκφραση. Κάποια γονίδια:
1. Έδειξε απώλεια στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
2. Έδειξε αύξηση στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
3. Έδειξε μια μετατόπιση στην έκφραση του κιρκάδιου ρυθμού
4. Ήταν ανεπηρέαστοι (περίπου 50%)
Αν και αυτά ήταν αξιοσημείωτα ευρήματα, προέκυψε ένα πιο σημαντικό ερώτημα. Πώς επιτυγχάνει το NAD+ αυτές τις αλλαγές;
Η μελέτη ξεκίνησε να εξετάζει τον ρόλο της BMAL1, η οποία είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη μεταγραφή διαφόρων γονιδίων που επηρεάζουν τους μηχανισμούς του κιρκάδιου ρολογιού σε όλα τα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Τα ποντίκια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η μία είχε φυσιολογικά επίπεδα NAD+ και BMAL1, ενώ η δεύτερη ομάδα αποτελούνταν από ποντίκια με έλλειψη BMAL1. Και στις δύο ομάδες χορηγήθηκε ένεση με 500mg/kg NMN (πρόδρομος του NAD+), και δείγματα DNA συλλέχθηκαν τέσσερις ώρες αργότερα. Μετά την εξέταση των δεσμεύσεων της BMAL1 στα δείγματα, συμπεράνθηκε ότι το NAD+ ενισχύει τη μεταγραφή του κιρκάδιου ρυθμού σταθεροποιώντας την BMAL1.
Ωστόσο, για να σταθεροποιήσει αποτελεσματικά το NAD+ τις συνδέσεις BMAL1, απαιτείται η παρουσία του SIRT1. Το SIRT1 είναι μια σιρτουίνη, μια ομάδα πρωτεϊνών που εξαρτώνται από το NAD+. Το SIRT1 είναι επίσης μια πρωτεΐνη αποακετυλάσης. Οι αποακετυλάσες πρωτεϊνών είναι ένζυμα που αφαιρούν τις ακετυλομάδες από τη λυσίνη (ένα κοινό αμινοξύ/πρωτεΐνη). Μελετώντας κύτταρα που δεν περιέχουν SIRT1, εντόπισαν αυξημένα επίπεδα του PER2 στον πυρήνα αυτών των κυττάρων. Το PER2 είναι μια πρωτεΐνη γνωστή για την καταστολή της δραστηριότητας του BMAL1."
Βάσει αυτών των ευρημάτων, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι: Η SIRT1 αφαιρεί την ακετυλομάδα από τις πρωτεΐνες PER2, γεγονός που μεταβάλλει το PER2, μειώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητά του στην καταστολή της δραστηριότητας του BMAL1. Η δραστηριότητα του BMAL1 μπορεί να παραμείνει σταθερή και επομένως να βοηθήσει στην επαναπρογραμματισμό της κιρκάδιας λειτουργίας.
Έτσι, ενώ είναι πλέον γνωστό πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό, οι ερευνητές ήθελαν να διαπιστώσουν αν αυτό είναι πραγματικά η ρίζα των γνωστών οφελών του NAD+ για την υγεία.
Για να εξεταστεί αυτό, δύο ομάδες ποντικών έλαβαν NR για δύο μήνες. Η μία ομάδα αποτελούνταν από νεαρά ποντίκια, δέκα μηνών, με υψηλά επίπεδα NAD+, ενώ η άλλη ομάδα αποτελούνταν από μεγαλύτερα ποντίκια, 22 μηνών, με χαμηλά επίπεδα NAD+. Και οι δύο ομάδες έλαβαν NR για έξι μήνες. Μετά από αυτούς τους έξι μήνες, διαπιστώθηκε ότι στα μεγαλύτερα ποντίκια αποκαταστάθηκε η καταπιεσμένη σύνδεση BMAL1, οι κυτταρικές ταλαντώσεις, οι ρυθμοί αναπνοής και οι ρυθμοί δραστηριότητας σε επίπεδα νεανικά, συγκρίσιμα με την ομάδα ελέγχου των νεότερων ποντικών.
Αναφορές:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
