Die neuesten Erkenntnisse über NAD+, den zirkadianen Rhythmus und Anti-Aging
Während die Rolle des zirkadianen Rhythmus und die Anti-Aging-Vorteile von NAD+ bereits gut bekannt sind, liefert eine neue bahnbrechende Studie, die erst vor einer Woche veröffentlicht wurde, neue Erkenntnisse zu:[i]
- Inwieweit NAD+ die Genexpression des circadianen Rhythmus verändern kann.
- Wie NAD+ mit Hilfe von SIRT1 die BMAL1-Aktivität stabilisiert, indem es PER2 unterdrückt und wie dies die zirkadiane Transkription fördert.
- Wie die NAD+-Supplementierung den zirkadianen Rhythmus verändert, die unterdrückte BMAL1-Bindung, zelluläre Oszillationen, Atmungsrhythmen und Aktivitätsrhythmen auf jugendliche Niveaus zurückbringt.
Was ist der circadiane Rhythmus?
Der circadiane Rhythmus wird manchmal auch als die innere Uhr des Körpers beschrieben, die Schläfrigkeit und Wachheit im Laufe des Tages reguliert. Der circadiane Rhythmus wird von einer Region im Gehirn gesteuert, die sehr empfindlich auf Lichtveränderungen reagiert. Deshalb sind wir am wachsten, wenn die Sonne scheint, und werden müde, wenn es dunkel wird.
Was ist NAD+?
NAD+ ist ein essentielles Molekül, das im gesamten Körper vorkommt. Es ist ein Schlüsselelement für etwa 500 verschiedene enzymatische Reaktionen, die in unserem Körper ablaufen [ii]. NAD+ kann durch Vorstufen wie NMN (Nicotinamid-Mononukleotid) und NR (Nicotinamid-Ribosid) ergänzt werden [iii].
Was ist derzeit über den circadianen Rhythmus und NAD+ bekannt?
Mit zunehmendem Alter beginnt unser zirkadianer Rhythmus abzunehmen – wir fühlen uns weniger wach, wenn wir Sonnenlicht ausgesetzt sind, und weniger schläfrig, wenn es dunkel ist. Im Wesentlichen wird die innere Uhr unseres Körpers gedämpft [i]. Zusammen mit dem Rückgang des zirkadianen Rhythmus nehmen auch die NAD+-Spiegel im Alter ab, daher waren Wissenschaftler natürlich neugierig, ob es eine wechselseitige Korrelation zwischen den NAD+-Spiegeln und dem zirkadianen Rhythmus gibt.
In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die NMN-Supplementierung (die die NAD+-Spiegel erhöht) die Lebensdauer von Organismen wie Mäusen [ii] und Würmern sowie Mikroorganismen wie Hefe [iii] verlängert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die NMN-Supplementierung vor altersbedingtem körperlichem Verfall schützt, wie z.B. Muskelregeneration, Rückgang der körperlichen Fitness, mitochondriale Dysfunktion, nachlassende Sehkraft, Insulinresistenz, arterielle Dysfunktion und mehr [iv].
Eine am 4. Mai 2020 veröffentlichte Studie liefert uns neue Erkenntnisse darüber, wie NAD+ den circadianen Rhythmus beeinflusst.
Diese in vivo-Studie untersuchte die Supplementierung von NR (Nicotinamid-Ribosid) (400 mg/kg/Tag) bei Mäusen über einen Zeitraum von vier Monaten und verglich sie mit einer Kontrollgruppe von Mäusen, die stattdessen einfaches Wasser erhielten. NR ist ein weiterer NAD+-Vorläufer, genau wie das zuvor erwähnte NMN. Nach vier Monaten wurden die Gene der Mäuse untersucht; ihre Genexpression änderte sich drastisch. Etwa 50% der Gene der Mäuse zeigten eine signifikante Veränderung in der Expression. Einige Gene:
1. Zeigte einen Verlust der zirkadianen Rhythmusoszillation
2. Zeigte eine Zunahme der zirkadianen Rhythmusoszillation
3. Zeigte eine Verschiebung im Ausdruck des zirkadianen Rhythmus
4. Waren unbeeinflusst (etwa 50%)
Während dies bemerkenswerte Erkenntnisse waren, stellte sich eine wichtigere Frage. Wie bewirkt NAD+ diese Veränderungen?
Die Studie begann, die Rolle von BMAL1 zu untersuchen, einem Protein, das an der Transkription verschiedener Gene beteiligt ist, die die Mechanismen der zirkadianen Uhr bei allen Säugetieren, einschließlich des Menschen, beeinflussen. Mäuse wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe hatte normale NAD+- und BMAL1-Werte, während die zweite Gruppe aus Mäusen bestand, die einen BMAL1-Mangel hatten. Beide Gruppen wurden mit 500 mg/kg NMN (NAD+-Vorläufer) injiziert, und vier Stunden später wurden DNA-Proben entnommen. Nach der Untersuchung der BMAL1-Bindungen in den Proben wurde festgestellt, dass NAD+ die zirkadiane Transkription durch Stabilisierung von BMAL1 fördert.
Jedoch, um BMAL1-Bindungen effektiv zu stabilisieren, ist die Anwesenheit von SIRT1 erforderlich. SIRT1 ist ein Sirtuin, eine Gruppe von NAD+-abhängigen Proteinen. SIRT1 ist auch eine Protein-Deacetylase. Protein-Deacetylasen sind Enzyme, die Acetylgruppen von Lysin (eine häufige Aminosäure/Protein) entfernen. Durch die Untersuchung von Zellen, die kein SIRT1 enthalten, identifizierten sie erhöhte Mengen an PER2 im Zellkern dieser Zellen. PER2 ist ein Protein, das dafür bekannt ist, die Aktivität von BMAL1 zu unterdrücken.
Basierend auf diesen Erkenntnissen kamen sie zu dem Schluss, dass: SIRT1 die Acetylgruppe von PER2-Proteinen entfernt, was PER2 verändert und somit dessen Wirksamkeit bei der Unterdrückung der BMAL1-Aktivität verringert. Die BMAL1-Aktivität kann stabil bleiben und dadurch helfen, die zirkadiane Funktion neu zu programmieren.
Also, während nun bekannt ist, wie NAD+ den circadianen Rhythmus beeinflusst, wollten die Forscher herausfinden, ob dies tatsächlich die Ursache für die bekannten gesundheitlichen Vorteile von NAD+ ist.
Um dies zu untersuchen, wurden zwei Gruppen von Mäusen für zwei Monate mit NR behandelt. Eine Gruppe bestand aus jungen, zehn Monate alten Mäusen mit hohen NAD+-Spiegeln, die andere Gruppe aus älteren, 22 Monate alten Mäusen mit niedrigen NAD+-Spiegeln. Beide Gruppen erhielten NR für sechs Monate. Nach diesen sechs Monaten stellten sie fest, dass die unterdrückte BMAL1-Bindung, die zellulären Oszillationen, die Atmungsrhythmen und die Aktivitätsrhythmen der alten Mäuse auf jugendliche Werte wiederhergestellt wurden, die mit der jüngeren Kontrollgruppe vergleichbar waren.
Referenzen:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367