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Les horloges épigénétiques comme prédicteurs d'âge : leur histoire, leurs forces et leurs limites

By Max Cerquetti 08 septembre, 2021

Nous ne savons que trop bien que la vieillesse est le principal facteur de risque de cancer, de maladies cardiovasculaires et de neurodégénérescence. De manière frustrante, les progrès de la recherche sur le vieillissement ont été retardés pendant de nombreuses années en raison de la faible fiabilité des outils utilisés pour prédire le taux de vieillissement biologique des patients. Pour mieux comprendre le processus de vieillissement et développer des interventions, le domaine anti-âge avait besoin d'accéder à un système plus efficace de mesure de l'âge biologique.


Entrez dans les horloges épigénétiques. Ces prédicteurs de l'âge, basés sur la méthylation de l'ADN (DNAm), ont pris de l'importance au cours de la dernière décennie environ, ouvrant la voie à des études plus quantitatives. De nouvelles horloges et applications, y compris la médecine légale, sont fréquemment annoncées. Ils représentent une véritable avancée, même si les aspects précis du vieillissement capturés par les horloges épigénétiques restent flous. Examinons quelques-unes des horloges épigénétiques disponibles aujourd'hui et résumons leurs forces et leurs faiblesses.

Donc, l'ADNm est devenu l'un des biomarqueurs les plus efficaces pour prédire l'âge biologique. Les horloges épigénétiques (également appelées prédicteurs d'âge ADNm) sont développées à l'aide de CpG (régions d'ADN) qui changent avec l'âge. La plupart des horloges sont construites à l'aide de ce qu'on appelle un modèle de régression pénalisé, qui aide les chercheurs à sélectionner des groupes pertinents de CpG. Les horloges sont ensuite utilisées pour estimer l'âge chronologique en fonction du pourcentage de méthylation sur les sites CpG clés. Les améliorations et les nouvelles découvertes arrivent rapidement.

Accélération de l'âge

 

Commençons par examiner l'accélération de l'âge, qui fait référence à la différence entre l'âge épigénétique (eAge) et l'âge chronologique (chAge). Ceci est associé à plusieurs conditions liées à l'âge. Par exemple, les patients souffrant d'obésité, du syndrome de Down, de la maladie de Huntington, du syndrome de Sotos et du syndrome de Werner ont tendance à présenter une accélération de l'âge accrue. L'accélération eAge est également liée à la forme physique et cognitive. La variation des taux de vieillissement épigénétique varie considérablement selon le sexe et l'origine ethnique.


Les personnes qui sont suffisantes en vitamine D ont une accélération de l'âge plus faible et des télomères leucocytaires (LTL) plus longs. Le tabagisme a été lié à un eAge élevé dans les cellules des voies respiratoires et le tissu pulmonaire (de 4,9 et 4,3 ans respectivement). De plus, les chercheurs ont établi que fumer pendant la grossesse pouvait avoir un effet néfaste sur l'âge de la progéniture. De nouvelles découvertes sont révélées tout le temps, mais il est clair que les horloges épigénétiques se sont avérées exactes pour prédire l'âge biologique.

 

Les premiers jours de la conception d'horloges


Les premières horloges épigénétiques incluaient relativement peu de sites et d'échantillons CpG dans leurs ensembles de données d'apprentissage, par rapport aux versions ultérieures. Les premiers chercheurs ont créé une horloge à partir de 68 échantillons (34 paires de jumeaux) qui prédisait l'âge dans la salive avec une précision moyenne de 5,2 ans. Après les premières études, les horloges épigénétiques se sont complexifiées en termes de nombre d'échantillons, de tissus et de CpG mis en œuvre.

Le premier prédicteur d'âge multitissu - l'horloge Horvath ou Pan-Tissue - utilisait 353 CpG et avait une erreur moyenne de 3,6 ans, sans précédent à l'époque. L'horloge a été développée à partir de 8 000 échantillons provenant de 82 études, dont plus de 50 tissus sains. La taille impressionnante des données d'entraînement représentait une nouvelle référence dans la conception d'horloges. L'horloge Horvath a rapidement gagné une large base de fans dans la communauté scientifique en raison de sa capacité à prédire l'âge dans plusieurs tissus en utilisant des CpG minimes.

Évolution de la conception

L'horloge Horvath a également été utilisée pour établir que les tissus peuvent vieillir à des rythmes différents. Par exemple, il semble que les tissus cérébraux vieillissent plus lentement que les autres tissus du corps. Cependant, l'horloge n'a pas fonctionné de manière cohérente sur les cellules en culture, en particulier les fibroblastes.En conséquence, Horvath a entrepris de développer une horloge épigénétique qui prédit l'âge des fibroblastes humains, des cellules buccales, des cellules endothéliales, des kératinocytes, des cellules lymphoblastoïdes, des échantillons de sang, de peau et de salive. Cette nouvelle horloge, appelée peau et sang (S&B) horloge, peut prédire les tissus in vivo et in vitro avec une grande précision.


D'autres chercheurs ont développé plus tard un prédicteur précis de l'âge de la peau. Pendant ce temps, l'horloge Zhang, bien que principalement formée pour travailler sur le sang, est capable de prédire l'âge des tissus mammaires, hépatiques, adipeux et musculaires avec le même degré de précision que l'horloge Horvath. Cette horloge surpasse également les horloges Horvath et Hannum lorsqu'il s'agit de prédire l'âge du sang. Il se distingue par la taille de ses données d'apprentissage, avec plus de 13 000 échantillons.

 

Limites et inexactitudes


Certaines inexactitudes dans les horloges épigénétiques sont devenues évidentes lors de la prédiction de l'âge des personnes plus jeunes (moins de 20 ans), et l'horloge pédiatrique-buccale-épigénétique (PedBE) a été créée pour résoudre ce problème. Il était spécifiquement destiné à être utilisé chez les nouveau-nés jusqu'à 20 ans. Cela fournit un bon exemple de la façon dont la précision des horloges épigénétiques peut être améliorée - non seulement en ciblant certains tissus, mais également des groupes d'âge spécifiques. Cependant, malgré leurs promesses, les horloges épigénétiques souffrent encore de certaines limitations à l'heure actuelle.

La plupart des horloges épigénétiques dépendent d'un réseau de méthylation Illumina Infinium coûteux, ce qui rend l'application généralisée de la technologie eAge peu pratique dans le domaine de la découverte de nouveaux médicaments. La plate-forme de séquençage Qiagen permet une approche plus rentable, mais elle a ses propres inconvénients. L'utilisation d'horloges minimisées en médecine légale évolue toujours et la validation croisée est manquante pour la plupart des horloges. Les chercheurs ont montré que les horloges Horvath et Hannum sous-estiment régulièrement l'âge des personnes âgées.

 

Promesse pour l'avenir


En résumé, la prédiction eAge est un nouveau domaine passionnant et en pleine croissance qui a déjà radicalement transformé le monde de la gérontologie expérimentale. À mesure que le nombre et la variété des horloges épigénétiques augmentent, la compréhension de l'âge biologique par l'humanité augmente également. Il est encore tôt, cependant. Bien que les modèles linéaires soient utiles pour prédire l'âge des individus âgés de 20 à 70 ans, la précision est plus faible en dehors de ces âges.

Les scientifiques expérimentent également une gamme d'autres techniques qui ne reposent pas exclusivement sur Données DNAm. Les horloges composites telles que PhenoAge et GrimAge sont les premiers pas dans cette direction.

  

 

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