Miközben a cirkadián ritmus szerepe és az NAD+ öregedésgátló előnyei már jól ismertek, egy új, áttörést jelentő tanulmány, amelyet éppen egy hete publikáltak, új betekintést nyújt a következőkbe:[i]

- Milyen mértékben képes a NAD+ megváltoztatni a cirkadián ritmus génexpresszióját.
- Hogyan stabilizálja a NAD+ a SIRT1 segítségével a BMAL1 aktivitását a PER2 elnyomásával, és hogyan fokozza ez a cirkadián transzkripciót.
- Hogyan változtatja meg a NAD+ kiegészítés a cirkadián ritmust, állítja vissza a BMAL1 kötődését, a sejtoszcillációkat, a légzési ritmusokat és az aktivitási ritmusokat fiatalos szintre.

Mi az a cirkadián ritmus?

A cirkadián ritmust néha a test belső órájaként is emlegetik, amely szabályozza az álmosságot és az ébrenlétet a nap folyamán. A cirkadián ritmust az agy egy olyan területe irányítja, amely rendkívül érzékeny a fényváltozásokra. Ezért vagyunk a legéberebbek, amikor süt a nap, és fáradunk el, amikor besötétedik.

Mi az a NAD+?

A NAD+ egy alapvető molekula, amely az egész testben megtalálható. Kulcsfontosságú összetevője körülbelül 500 különböző enzimatikus reakciónak, amelyek a testünkben zajlanak [ii]. A NAD+ kiegészíthető prekurzorokkal, mint például az NMN (nikotinamid-mononukleotid) és az NR (nikotinamid-ribozid) [iii].

Mit tudunk jelenleg a cirkadián ritmusról és az NAD+-ról?

Ahogy öregszünk, a cirkadián ritmusunk elkezd hanyatlani – kevésbé érezzük magunkat ébernek napfény hatására, és kevésbé álmosnak, amikor sötét van. Lényegében a testünk belső órája csillapodik [i]. A cirkadián ritmus hanyatlásával együtt az NAD+ szintje is csökken az életkor előrehaladtával, így természetesen a tudósok kíváncsiak voltak arra, hogy van-e kétirányú összefüggés az NAD+ szintje és a cirkadián ritmus között.

Az in vivo és in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az NMN-kiegészítés (amely növeli a NAD+ szintet) meghosszabbítja az élőlények, például egerek [ii], férgek és mikroorganizmusok, például élesztő [iii] élettartamát. Ezenkívül az NMN-kiegészítésről kimutatták, hogy védelmet nyújt az öregedéshez kapcsolódó fizikai hanyatlás ellen, mint például az izomregeneráció, a fizikai erőnlét csökkenése, a mitokondriális diszfunkció, a látás romlása, az inzulinrezisztencia, az artériás diszfunkció és még sok más [iv].

Egy 2020. május 4-én közzétett tanulmány új betekintést nyújt abba, hogy az NAD+ miként befolyásolja a cirkadián ritmust.

Ez az in vivo tanulmány az NR (nikotinamid-ribozid) kiegészítés (400 mg/kg/nap) hatását vizsgálta egerekben négy hónapon keresztül, és összehasonlította egy kontrollcsoporttal, amely sima vizet kapott. Az NR egy másik NAD+ prekurzor, akárcsak a korábban említett NMN. Négy hónap elteltével az egerek génjeit megvizsgálták; a génexpressziójuk drasztikusan megváltozott. Az egerek génjeinek körülbelül 50%-a jelentős változást mutatott az expresszióban. Néhány gén:

1. A cirkadián ritmus oszcillációjának elvesztését mutatta
2. A cirkadián ritmus oszcillációjának növekedését mutatta
3. A cirkadián ritmus kifejeződésének eltolódását mutatta
4. Érintetlenek maradtak (kb. 50%)

Bár ezek figyelemre méltó eredmények voltak, egy fontosabb kérdés merült fel. Hogyan éri el az NAD+ ezeket a változásokat?
 

A tanulmány elkezdte vizsgálni a BMAL1 szerepét, amely egy fehérje, amely részt vesz különböző gének transzkripciójában, amelyek befolyásolják a cirkadián óra mechanizmusait minden emlősben, beleértve az embereket is. Az egereket két csoportra osztották. Az egyik csoportban normál NAD+ és BMAL1 szintek voltak, míg a második csoport BMAL1-hiányos egerekből állt. Mindkét csoportot 500 mg/kg NMN-nel (NAD+ prekurzor) injekciózták, és négy órával később DNS-mintákat gyűjtöttek. A mintákban a BMAL1 kötődéseket vizsgálva arra a következtetésre jutottak, hogy a NAD+ fokozza a cirkadián transzkripciót a BMAL1 stabilizálásával.

Azonban ahhoz, hogy a NAD+ hatékonyan stabilizálja a BMAL1 kötéseket, szükséges a SIRT1 jelenléte. A SIRT1 egy szirtuin, egy NAD+ függő fehérjék csoportja. A SIRT1 egyben egy fehérje deacetiláz is. A fehérje deacetilázok olyan enzimek, amelyek eltávolítják az acetilcsoportokat a lizinről (egy gyakori aminosav/fehérje). Azokban a sejtekben, amelyek nem tartalmaznak SIRT1-et, megnövekedett PER2 szintet azonosítottak ezeknek a sejteknek a sejtmagjában. A PER2 egy olyan fehérje, amelyről ismert, hogy elnyomja a BMAL1 aktivitását.

Ezekre a megállapításokra alapozva arra a következtetésre jutottak, hogy: A SIRT1 eltávolítja az acetilcsoportot a PER2 fehérjékről, ami megváltoztatja a PER2-t, így csökkentve annak hatékonyságát a BMAL1 aktivitásának elnyomásában. A BMAL1 aktivitása stabil maradhat, és így segíthet az cirkadián funkció újraprogramozásában.

Tehát, bár most már ismert, hogyan befolyásolja az NAD+ a cirkadián ritmust, a kutatók meg akarták tudni, hogy ez valóban az NAD+ jól ismert egészségügyi előnyeinek gyökérokát jelenti-e.

Ennek vizsgálatához két egércsoportot kaptak NR-t két hónapig. Az egyik csoport fiatal, tíz hónapos egerekből állt, magas NAD+ szinttel, a másik csoport idősebb, 22 hónapos egerekből állt, alacsony NAD+ szinttel. Mindkét csoport hat hónapig kapott NR-t. E hat hónap elteltével megállapították, hogy az idős egerek elnyomott BMAL1 kötődése, sejtoszcillációi, légzési ritmusai és aktivitási ritmusai visszaálltak a fiatalos szintre, amely összehasonlítható a fiatalabb kontrollcsoporttal.

Hivatkozások:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367