Genetica, longevitatea și cancerul - cercetarea actuală descoperă rezultate surprinzătoare
Toată lumea este familiarizată cu dimensiunile foarte diferite, precum și cu durata de viață a diferitelor mamifere. Un șoarece, care cântărește mai puțin de o uncie, trăiește doar între 12 și 18 luni. Elefanții masculi pot cântări până la 13.000 de kilograme și au o durată medie de viață de 60-70 de ani. Balena albastră este mai mică decât elefantul și poate cântări peste 400 000 de kilograme și poate trăi între 80 și 90 de ani.
Toate animalele, mari și mici, precum și oamenii, dobândesc în mod regulat ceea ce se numește mutații somatice care apar pe parcursul vieții organismului. Aceste mutații somatice sunt modificări genetice în alte celule decât celulele reproductive ale animalului, oamenii acumulând între 20 și 50 de astfel de mutații pe an.
Deși majoritatea acestor mutații sunt inofensive, unele dintre ele pot afecta funcționarea normală a unei celule sau chiar pot declanșa apariția cancerului. Timp de decenii, cercetătorii au crezut că aceste mutații trebuie să joace cumva un rol și în îmbătrânire, dar nu au avut mijloacele tehnologice pentru a le studia. În prezent, există tehnologia care permite oamenilor de știință să observe aceste mutații somatice în celulele normale.
Paradoxul lui Peto
Dar, pe lângă posibilul rol al mutațiilor somatice în îmbătrânire, cercetătorii aveau și o altă întrebare fără răspuns cu privire la dezvoltarea cancerului, cunoscută sub numele de paradoxul lui Peto.
Paradoxul este următorul: cancerul se dezvoltă din celule unice. Prin urmare, animalele mai mari, cum ar fi elefanții, care au mult mai multe celule decât animalele mai mici, cum ar fi un șoarece, ar trebui, în teorie, să prezinte un risc mai mare de cancer.
Numai că nu o fac. Incidența cancerului la diferite animale este total independentă de mărimea lor corporală. Oamenii de știință speculează că, într-un fel sau altul, animalele mai mari au dezvoltat un fel de mecanism astfel încât să nu dezvolte cancer la rata care ar fi de așteptat doar în funcție de mărimea lor. Una dintre teoriile care ar putea explica acest lucru este că animalele mai mari au o rată redusă de acumulare a mutațiilor somatice în celulele lor, dar până acum acest lucru nu a putut fi testat.
Într-un nou studiu publicat la 13 aprilie 2022 în prestigioasa revistă Nature, oamenii de știință au examinat celulele a șaisprezece specii diferite: maimuța colobus alb-negru, pisica, vaca, câinele, dihorul, girafa, marsuinul de port, calul, omul, leul, șoarecele, șoarecele cârtiță gol, iepurele, șobolanul, lemurul cu coadă inelară și tigrul. Cercetătorii au constatat că, în ciuda variației enorme a mărimii corpului și a duratei de viață, atunci când diferite specii de animale ajung la sfârșitul vieții lor naturale, toate au un număr similar de mutații somatice.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, un alt aspect legat de durata de viață, care le-a confirmat bănuielile anterioare. Cu cât durata de viață a animalului este mai lungă, cu atât rata de apariție a acestor mutații somatice este mai mică. Acest lucru sugerează că speculațiile de zeci de ani ale oamenilor de știință cu privire la mutațiile somatice care joacă un rol în procesul de îmbătrânire sunt corecte.
Dar, după ce oamenii de știință au luat în considerare durata de viață, nu a existat nicio asociere între dimensiunea animalului și rata mutațiilor somatice, ceea ce i-a determinat pe cercetători să teoretizeze că există alți factori în joc în reducerea riscului de cancer la animalele mai mari în raport cu dimensiunea lor corporală.
Îmbătrânirea și modificările genetice
Îmbătrânirea este un proces biologic complex și multifactorial, iar acumularea de modificări genetice sub formă de mutații somatice nu este tot ceea ce se întâmplă. Celulele și țesuturile corpului pot fi deteriorate în multe alte moduri, inclusiv prin acumularea de proteine greșit pliate atât în interiorul, cât și în exteriorul celulelor, precum și prin modificări epigenetice, care apar ca urmare a influențelor mediului.
Modificările epigenetice nu duc de fapt la o modificare a ADN-ului celulei, dar pot afecta modul în care funcționează genele prin modificarea modului în care organismul "citește" o anumită secvență de ADN. Alte modificări epigenetice pot împiedica exprimarea genelor și, în consecință, proteinele codificate de genele respective nu se produc niciodată.
Cancerul și modificările genetice
Un studiu anterior, publicat în octombrie 2018 de același grup de cercetători de la Wellcome Sanger Institute și MRC Cancer Unit, Universitatea din Cambridge, a analizat celulele esofagiene ale persoanelor sănătoase fără semne sau simptome de boală. Oamenii de știință au devenit interesați de celulele esofagiene deoarece știau deja că celulele sănătoase acumulează mutații somatice.
Cercetările anterioare au arătat că aproximativ un sfert din celulele din pielea normală a unei persoane prezintă mutații generatoare de cancer. Dar, deoarece pielea umană este expusă la soare și se știe că lumina ultravioletă pe care o conține crește apariția cancerului, cercetătorii au prelevat probe din interiorul esofagului, unde lumina soarelui nu ar pătrunde niciodată.
Cercetarea a arătat că, pentru persoanele în vârstă de 20 de ani, celulele sănătoase din esofag au deja cel puțin câteva sute de mutații în fiecare celulă. Acest număr crește dramatic la peste 2 000 de mutații per celulă pentru cei mai în vârstă.
Dar descoperirea fascinantă și mai degrabă neașteptată a studiului a fost următoarea: atunci când au fost examinate la microscop, celulele esofagiene ale participanților la studiu, care erau toți sănătoși și nu prezentau simptome de boală, arătau complet normale. Dar când oamenii de știință au examinat compoziția genetică a acelorași celule, au descoperit că țesuturile esofagiene erau complet străbătute de mutații, atât de mult încât, la subiecții de vârstă mijlocie, celulele mutante erau chiar mai numeroase decât cele normale!
Aceste mutații specifice au fost asociate cu cancerul esofagian și se pare că, la subiecții studiului, aceste mutații au conferit celulelor un avantaj competitiv și le-au permis să "preia" țesutul înconjurător pentru a forma un mozaic dens de celule mutante.
Aceste studii marchează doar începutul înțelegerii modului în care modificările genetice, cum ar fi mutațiile somatice, conduc la dezvoltarea cancerului și a rolului pe care aceste mutații îl joacă în procesul de îmbătrânire. Se știe că cancerul esofagian este greu de tratat, doar 20 % dintre pacienți supraviețuind mai mult de cinci ani de la diagnosticare.
Înțelegerea modului în care aceste mutații somatice se dezvoltă și permit, de asemenea, un avantaj competitiv pentru celulele din esofag care le poartă ar putea duce la teste de diagnostic care ar putea permite descoperirea bolii mult, mult mai devreme, ducând la o rată de supraviețuire mult îmbunătățită.
Alzheimer și modificările genetice
Celulele nu cedează întotdeauna la deteriorarea ADN-ului, deoarece au căi de reparare pentru a face față efectelor, dar în boli precum Alzheimer, neuronii (celulele creierului) nu pot ține pasul cu cantitatea de daune care se produc. De fapt, la persoanele cu Alzheimer, neuronii acumulează mutații mult mai rapid decât la persoanele care nu suferă de această boală.
Aceste mutații duc la acumularea de proteine cunoscute sub numele de amiloid-β și tau, care induc producerea de specii reactive de oxigen, contribuind la moartea celulelor cerebrale. Într-un studiu publicat în aprilie 2022, cercetătorii au descoperit că persoanele cu Alzheimer aveau un număr mare de mutații nou dobândite în celulele creierului, o cantitate suficient de mare pentru a dezactiva de fapt gene importante pentru funcționarea creierului.
Ce înseamnă această cercetare pentru sănătatea dumneavoastră
Știința longevității și a îmbătrânirii, precum și perspectivele de dezvoltare a cancerului, depind de aceste studii genetice fundamentale timpurii, care pregătesc terenul pentru cercetări ulterioare și dezvoltarea modalităților de diagnostic și tratament. Între timp, ca individ, trebuie să vă optimizați sănătatea printr-o combinație de nutriție, suplimente specifice, exerciții fizice, somn de calitate și controlul stresului pentru a ține sub control efectele acestor mutații inevitabile.
Referințe:
1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Rata mutațiilor somatice variază în funcție de durata vieții la mamifere. Nature 604, 517-524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Clonele mutante somatice colonizează esofagul uman cu vârsta. Știință. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.
3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. și colab. Modificări genomice somatice în neuronii bolii Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1