Genetik, livslängd och cancer - Aktuell forskning avslöjar överraskande resultat

Alla är bekanta med de mycket varierande storlekarna, såväl som livslängden, för olika däggdjur. En mus, som väger under ett uns, lever bara 12 till 18 månader. Hanelefanter kan väga upp till 13 000 pund och har en genomsnittlig livslängd på 60 till 70 år. Blåvalen dvärgar elefanten och kan väga över svindlande 400 000 pund och kan leva 80 till 90 år.

Alla djur, stora som små, såväl som människor, förvärvar regelbundet så kallade somatiska mutationer som inträffar under hela organismens livstid. Dessa somatiska mutationer är genetiska förändringar i andra celler än djurets fortplantningsceller, där människor ackumulerar omkring 20 till 50 av dessa mutationer per år.

Medan majoriteten av dessa mutationer är ofarliga, kan vissa av dem påverka en cells normala funktion eller till och med få cellen att bli cancerös. I decennier har forskare trott att dessa mutationer på något sätt också måste spela en roll i åldrandet, men de har inte haft de tekniska möjligheterna att studera dem. Tekniken är nu på plats som gör det möjligt för forskare att observera dessa somatiska mutationer i normala celler.

Petos paradox

Men förutom somatiska mutationers möjliga roll i åldrandet, hade forskarna också en annan obesvarad fråga om utvecklingen av cancer, känd som Petos paradox.

Paradoxen är så här: cancer utvecklas från enstaka celler. Så större djur, som elefanter som har många fler celler än mindre djur, som en mus, borde i teorin ha en högre cancerrisk.

Bara de gör det inte. Incidensen av cancer hos olika djur är helt oberoende av deras kroppsstorlek. Forskare spekulerar i att större djur på något sätt har utvecklat någon form av mekanism så att de inte utvecklar cancer i den takt som kan förväntas av enbart deras storlek. En av teorierna som kan förklara detta är att större djur har en minskad ackumulering av somatiska mutationer i sina celler, men hittills har detta inte kunnat testas.

I en ny studie publicerad den 13 april 2022 i den prestigefyllda tidskriften Nature, undersökte forskare cellerna hos sexton olika arter: svartvit colobusapa, katt, ko, hund, iller, giraff, tumlare, häst, människa, lejon, mus, naken mullvadsråtta, kanin, råtta, ringstjärtslemur och tiger. Forskarna fann att trots den enorma variationen i kroppsstorlek och livslängd, när olika djurarter når slutet av sina naturliga liv, har de alla liknande antal somatiska mutationer.

Forskarna upptäckte också något annat relaterat till livslängden, vilket bekräftade deras tidigare misstankar. Ju längre djurets livslängd, desto långsammare är hastigheten med vilken dessa somatiska mutationer inträffar. Detta tyder på att forskarnas decennier långa spekulationer om somatiska mutationer som spelar en roll i åldrandeprocessen är korrekta.

Men efter att forskarna redovisade livslängden fanns det inget samband mellan djurets storlek och graden av somatiska mutationer, vilket ledde till att forskarna teoretiserade att det finns andra faktorer som spelar in i större djurs minskning av cancerrisken i förhållande till deras kroppsstorlek.

Åldrande och genetiska förändringar

Åldrande är en komplex och multifaktoriell biologisk process, och ackumuleringen av genetiska förändringar i form av somatiska mutationer är inte allt som sker. Celler och kroppsvävnader kan skadas på många andra sätt, inklusive ansamlingar av felveckade proteiner både inom och utanför cellerna, samt epigenetiska förändringar, som uppstår som ett resultat av miljöpåverkan.

Epigenetiska förändringar resulterar faktiskt inte i en förändring i cellens DNA, men kan påverka hur generna fungerar genom att förändra hur kroppen "läser" en viss DNA-sekvens. Andra epigenetiska förändringar kan förhindra att generna uttrycks och som ett resultat blir de proteiner som kodas av dessa gener aldrig tillverkade.

Cancer och genetiska förändringar

En tidigare studie, publicerad i oktober 2018 av samma grupp forskare, från Welcome Sanger Institute och MRC Cancer Unit, University of Cambridge, tittade på matstrupsceller hos friska människor utan tecken eller symtom på sjukdom. Forskarna blev intresserade av esofagusceller eftersom de redan visste att friska celler ackumulerar somatiska mutationer.

Tidigare forskning visade att ungefär en fjärdedel av cellerna i en persons normala hud har cancerdrivna mutationer. Men eftersom mänsklig hud utsätts för solen och det ultravioletta ljuset den innehåller är känt för att öka utvecklingen av cancer, tog forskarna prover från insidan av matstrupen, där inget solljus någonsin skulle tränga in.

Forskningen visade att för personer i tjugoårsåldern har friska celler från matstrupen redan minst flera hundra mutationer i varje cell. Detta antal ökar dramatiskt till över 2 000 mutationer per cell för de som är äldre.

Men det fascinerande och ganska oväntade fyndet av studien var detta: när de undersöktes under mikroskop såg matstrupscellerna från studiedeltagarna, som alla var friska och inte hade några sjukdomssymtom, helt normala ut. Men när forskarna undersökte den genetiska sammansättningen av samma celler upptäckte de att esofagusvävnaderna var fullständigt genomträngda med mutationer, så mycket att i medelåldersstudier var mutantcellerna faktiskt fler än de normala!

Dessa speciella mutationer har associerats med matstrupscancer och det verkar som om dessa mutationer hos försökspersonerna gav cellerna en konkurrensfördel och tillät dem att "ta över" den omgivande vävnaden för att bilda ett tätt lapptäcke av muterade celler.

Dessa studier markerar bara början på att förstå hur genetiska förändringar som somatiska mutationer driver utvecklingen av cancer och vilken roll dessa mutationer spelar i åldringsprocessen. Cancer i matstrupen är notoriskt svår att behandla, med endast 20 procent av patienterna som överlever längre än fem år efter sin diagnos.

Att förstå hur dessa somatiska mutationer utvecklas och även möjliggöra en konkurrensfördel för celler i matstrupen som bär dem kan leda till diagnostiska tester som skulle kunna göra det möjligt att upptäcka sjukdomen mycket, mycket tidigare, vilket leder till en kraftigt förbättrad överlevnadsgrad.

Alzheimers och genetiska förändringar

Celler ger inte alltid efter för DNA-skador, eftersom de har reparationsvägar för att hantera effekterna, men vid sjukdomar som Alzheimers kan neuronerna (hjärncellerna) inte hålla jämna steg med mängden skada som görs. Faktum är att hos personer med Alzheimers ackumuleras neuronerna mutationer mycket snabbare än hos personer utan sjukdomen.

Dessa mutationer resulterar i uppbyggnaden av proteiner kända som amyloid-β och tau som inducerar produktionen av reaktiva syrearter, vilket bidrar till hjärncellers död. I en studie publicerad i april 2022 fann forskare att personer med Alzheimers hade ett stort antal nyförvärvade mutationer i sina hjärnceller, en mängd som är tillräckligt stor för att faktiskt inaktivera gener som är viktiga för hjärnans funktion.

Vad denna forskning betyder för din hälsa

Vetenskapen om livslängd och åldrande, såväl som insikter i utvecklingen av cancer, beror på dessa tidiga grundläggande genetiska studier, som sätter scenen för vidare forskning och utveckling av diagnostiska och terapeutiska modaliteter. Under tiden måste du som individ optimera din hälsa genom en kombination av näring, riktat kosttillskott , träning, kvalitetssömn och stresskontroll för att hålla effekterna av dessa oundvikliga mutationer i schack.

Referenser:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Somatisk mutationshastighet skalar med livslängd mellan däggdjur. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatiska mutantkloner koloniserar den mänskliga matstrupen med åldern. Vetenskap. 2018 nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 18 okt. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatiska genomiska förändringar i enskilda neuroner från Alzheimers sjukdom. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1