Bien que le rôle du rythme circadien et les bienfaits anti-âge du NAD+ soient déjà bien connus, une nouvelle étude révolutionnaire, publiée il y a seulement une semaine, apporte de nouvelles perspectives sur :[i]

- Dans quelle mesure le NAD+ peut-il modifier l'expression génique du rythme circadien.
- Comment le NAD+, avec l'aide de SIRT1, stabilise l'activité de BMAL1 en réprimant PER2 et comment cela stimule la transcription circadienne.
- Comment la supplémentation en NAD+ modifiant le rythme circadien, restaure la liaison réprimée de BMAL1, les oscillations cellulaires, les rythmes de respiration et les rythmes d'activité à des niveaux jeunes.

Qu'est-ce que le rythme circadien ?

Le rythme circadien est parfois également décrit comme l'horloge interne de votre corps, qui régule la somnolence et l'éveil tout au long de la journée. Le rythme circadien est contrôlé par une région du cerveau qui est très sensible aux changements de lumière. C'est pourquoi nous sommes les plus alertes lorsque le soleil brille et que nous nous fatiguons à mesure qu'il fait sombre.

Qu'est-ce que le NAD+ ?

Le NAD+ est une molécule essentielle que l'on peut trouver dans tout votre corps. C'est un composant clé pour environ 500 réactions enzymatiques différentes se produisant dans nos corps [ii]. Le NAD+ peut être supplémenté par des précurseurs, tels que le NMN (Nicotinamide mononucléotide) et le NR (Nicotinamide Riboside) [iii].

Que sait-on actuellement sur le rythme circadien et le NAD+ ?

En vieillissant, notre rythme circadien commence à décliner – nous nous sentons moins éveillés lorsqu'exposés à la lumière du soleil et moins somnolents lorsqu'il fait sombre. Essentiellement, l'horloge interne de notre corps s'affaiblit [i]. En parallèle avec le déclin du rythme circadien, les niveaux de NAD+ diminuent également avec l'âge, donc naturellement, les scientifiques se sont demandé s'il existe une corrélation bidirectionnelle entre les niveaux de NAD+ et le rythme circadien.

Des études in vivo et in vitro ont démontré que la supplémentation en NMN (qui augmente les niveaux de NAD+) prolonge la durée de vie d'organismes tels que les souris [ii] et les vers, ainsi que des micro-organismes, comme la levure [iii]. De plus, il a été montré que la supplémentation en NMN protège contre le déclin physique attribué au vieillissement, tel que la régénération musculaire, une diminution de la condition physique, une dysfonction mitochondriale, une vision diminuée, une résistance à l'insuline, une dysfonction artérielle, et plus encore [iv].

Une étude publiée le 4 mai 2020 nous fournit de nouvelles perspectives sur la manière dont le NAD+ affecte le rythme circadien.

Cette étude in vivo a examiné la supplémentation en NR (nicotinamide riboside) (400 mg/kg/jour) chez des souris sur une période de quatre mois et l'a comparée à un groupe témoin de souris, qui recevait uniquement de l'eau. Le NR est un autre précurseur du NAD+, tout comme le NMN mentionné précédemment. Après quatre mois, les gènes des souris ont été examinés ; leur expression génique avait changé de manière drastique. Environ 50 % des gènes des souris ont montré un changement significatif d'expression. Certains gènes :

1. A montré une perte d'oscillation du rythme circadien
2. A montré une augmentation de l'oscillation du rythme circadien
3. A montré un changement dans l'expression du rythme circadien
4. Étaient non affectés (environ 50%)

Bien que ces découvertes aient été remarquables, une question plus importante s'est posée. Comment le NAD+ parvient-il à ces changements ?
 

L'étude a commencé à examiner le rôle de BMAL1, qui est une protéine impliquée dans la transcription de divers gènes affectant les mécanismes de l'horloge circadienne chez tous les mammifères, y compris les humains. Les souris ont été divisées en deux groupes. L'un d'eux avait des niveaux normaux de NAD+ et de BMAL1, tandis que le second groupe était composé de souris déficientes en BMAL1. Les deux groupes ont été injectés avec 500 mg/kg de NMN (précurseur du NAD+), et des échantillons d'ADN ont été prélevés quatre heures plus tard. Après avoir examiné les liaisons de BMAL1 dans les échantillons, il a été conclu que le NAD+ stimule la transcription circadienne en stabilisant BMAL1.

Cependant, pour que le NAD+ stabilise efficacement les liaisons de BMAL1, la présence de SIRT1 est requise. SIRT1 est une sirtuine, un groupe de protéines dépendantes du NAD+. SIRT1 est également une déacétylase des protéines. Les déacétylases des protéines sont des enzymes qui retirent les groupes acétyles de la lysine (un acide aminé/protéine commun). En observant des cellules ne contenant pas de SIRT1, ils ont identifié des niveaux accrus de PER2 dans le noyau de ces cellules. PER2 est une protéine connue pour supprimer l'activité de BMAL1.

Sur la base de ces résultats, ils ont tiré la conclusion suivante : SIRT1 enlève le groupe acétyle des protéines PER2, ce qui modifie PER2, réduisant ainsi son efficacité à réprimer l'activité de BMAL1. L'activité de BMAL1 peut rester stable et donc aider à reprogrammer la fonction circadienne.

Ainsi, bien que l'on sache maintenant comment le NAD+ affecte le rythme circadien, les chercheurs voulaient savoir si cela est réellement la cause principale des bienfaits bien connus du NAD+ sur la santé.

Pour examiner cela, deux groupes de souris ont reçu du NR pendant deux mois. Un groupe était composé de jeunes souris de dix mois avec des niveaux élevés de NAD+, l'autre groupe consistait en des souris plus âgées de 22 mois, avec des niveaux bas de NAD+. Les deux groupes ont reçu du NR pendant six mois. Après ces six mois, ils ont constaté que la liaison réprimée de BMAL1, les oscillations cellulaires, les rythmes de respiration et les rythmes d'activité des vieilles souris étaient restaurés à des niveaux juvéniles comparables au groupe témoin plus jeune.

Références :

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367