Génétique, longévité et cancer - Les recherches actuelles révèlent des découvertes surprenantes

Tout le monde connaît les tailles et les durées de vie très variées des différents mammifères. Une souris, pesant moins d'une once, ne vit que 12 à 18 mois. Les éléphants mâles peuvent peser jusqu'à 13 000 livres et ont une durée de vie moyenne de 60 à 70 ans. La baleine bleue éclipse l'éléphant et peut peser plus de 400 000 livres et vivre de 80 à 90 ans.

Tous les animaux, grands et petits, ainsi que les humains, acquièrent régulièrement ce que l'on appelle des mutations somatiques qui se produisent tout au long de la vie de l'organisme. Ces mutations somatiques sont des changements génétiques dans des cellules autres que les cellules reproductrices de l'animal, les humains accumulant environ 20 à 50 de ces mutations par an.

Bien que la majorité de ces mutations soient inoffensives, certaines d'entre elles peuvent affecter le fonctionnement normal d'une cellule ou même déclencher la transformation de la cellule en cellule cancéreuse. Pendant des décennies, les chercheurs ont cru que ces mutations devaient également jouer un rôle dans le vieillissement, mais ils ne disposaient pas des moyens technologiques pour les étudier. La technologie est maintenant en place, permettant aux scientifiques d'observer ces mutations somatiques dans les cellules normales.

Le paradoxe de Peto

Mais en plus du rôle possible des mutations somatiques dans le vieillissement, les chercheurs avaient également une autre question sans réponse concernant le développement du cancer, connue sous le nom de paradoxe de Peto.

Le paradoxe est le suivant : le cancer se développe à partir de cellules uniques. Ainsi, les animaux plus grands, comme les éléphants qui ont beaucoup plus de cellules que les animaux plus petits, comme une souris, devraient en théorie avoir un risque de cancer plus élevé.

Seulement, ce n'est pas le cas. L'incidence du cancer chez différents animaux est totalement indépendante de leur taille corporelle. Les scientifiques spéculent que, d'une manière ou d'une autre, les plus grands animaux ont évolué un mécanisme quelconque pour ne pas développer le cancer au taux qui serait attendu en fonction de leur seule taille. Une des théories qui pourrait expliquer cela est que les plus grands animaux ont un taux réduit d'accumulation de mutations somatiques dans leurs cellules, mais jusqu'à présent, cela n'a pas pu être testé.

Dans une nouvelle étude publiée le 13 avril 2022 dans la prestigieuse revue Nature, des scientifiques ont examiné les cellules de seize espèces différentes : colobe guéréza, chat, vache, chien, furet, girafe, marsouin commun, cheval, humain, lion, souris, rat-taupe nu, lapin, rat, lémur catta et tigre. Les chercheurs ont découvert qu'en dépit de la variation considérable de taille corporelle ainsi que de la durée de vie, lorsque différentes espèces animales atteignent la fin de leur vie naturelle, elles présentent toutes un nombre similaire de mutations somatiques.

Les chercheurs ont également découvert autre chose liée à la durée de vie, ce qui a confirmé leurs soupçons antérieurs. Plus la durée de vie de l'animal est longue, plus le taux auquel ces mutations somatiques se produisent est lent. Cela suggère que les spéculations des scientifiques depuis des décennies sur le rôle des mutations somatiques dans le processus de vieillissement sont correctes.

Mais après que les scientifiques ont pris en compte la durée de vie, il n'y avait aucune association entre la taille de l'animal et le taux de mutations somatiques, ce qui a conduit les chercheurs à théoriser qu'il y a d'autres facteurs en jeu dans la réduction du risque de cancer chez les grands animaux par rapport à leur taille corporelle.

Vieillissement et changements génétiques

Le vieillissement est un processus biologique complexe et multifactoriel, et l'accumulation de modifications génétiques sous forme de mutations somatiques n'est pas tout ce qui se passe. Les cellules et les tissus corporels peuvent être endommagés de nombreuses autres manières, y compris par l'accumulation de protéines mal repliées à la fois à l'intérieur et à l'extérieur des cellules, ainsi que par des changements épigénétiques, qui se produisent en raison des influences environnementales.

Les modifications épigénétiques n'entraînent pas réellement un changement dans l'ADN de la cellule, mais peuvent affecter la manière dont les gènes fonctionnent en modifiant la façon dont le corps « lit » une séquence d'ADN particulière. D'autres modifications épigénétiques peuvent empêcher l'expression des gènes et, par conséquent, les protéines codées par ces gènes ne sont jamais produites.

Cancer et changements génétiques

Une étude antérieure, publiée en octobre 2018 par ce même groupe de chercheurs, du Wellcome Sanger Institute et de l'MRC Cancer Unit, Université de Cambridge, a examiné les cellules œsophagiennes chez des personnes en bonne santé sans signes ni symptômes de maladie. Les scientifiques se sont intéressés aux cellules œsophagiennes parce qu'ils savaient déjà que les cellules saines accumulent des mutations somatiques.

Des recherches antérieures ont révélé qu'environ un quart des cellules de la peau normale d'une personne présentent des mutations cancéreuses. Mais comme la peau humaine est exposée au soleil et que l'on sait que la lumière ultraviolette qu'il contient augmente le développement du cancer, les chercheurs ont prélevé des échantillons à l'intérieur de l'œsophage, où aucune lumière solaire ne pourrait jamais pénétrer.

La recherche a révélé que chez les personnes dans la vingtaine, les cellules saines de l'œsophage ont déjà au moins plusieurs centaines de mutations dans chaque cellule. Ce nombre augmente de manière spectaculaire pour atteindre plus de 2 000 mutations par cellule chez les personnes plus âgées.

Mais la découverte fascinante et plutôt inattendue de l'étude était celle-ci : lorsqu'on les examinait au microscope, les cellules œsophagiennes des participants à l'étude, qui étaient tous en bonne santé et ne présentaient aucun symptôme de maladie, semblaient complètement normales. Mais lorsque les scientifiques ont examiné la composition génétique de ces mêmes cellules, ils ont découvert que les tissus œsophagiens étaient complètement imprégnés de mutations, à tel point que chez les sujets d'âge moyen, les cellules mutantes étaient en fait plus nombreuses que les cellules normales !

Ces mutations particulières ont été associées au cancer de l'œsophage et il semble que chez les sujets de l'étude, ces mutations aient conféré aux cellules un avantage compétitif et leur aient permis de « prendre le contrôle » des tissus environnants pour former un dense patchwork de cellules mutées.

Ces études marquent juste le début de la compréhension de la manière dont les changements génétiques tels que les mutations somatiques conduisent au développement du cancer et du rôle que ces mutations jouent dans le processus de vieillissement. Le cancer de l'œsophage est notoirement difficile à traiter, avec seulement 20 pour cent des patients survivant plus de cinq ans après leur diagnostic.

Comprendre comment ces mutations somatiques se développent et permettent également un avantage compétitif pour les cellules de l'œsophage qui les portent pourrait mener à des tests diagnostiques permettant de découvrir la maladie beaucoup, beaucoup plus tôt, ce qui entraînerait un taux de survie grandement amélioré.

La maladie d'Alzheimer et les changements génétiques

Les cellules ne succombent pas toujours aux dommages de l'ADN, car elles disposent de voies de réparation pour gérer les effets, mais dans des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, les neurones (cellules cérébrales) ne peuvent pas suivre le rythme des dommages causés. En fait, chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, les neurones accumulent des mutations beaucoup plus rapidement que chez les personnes non atteintes de la maladie.

Ces mutations entraînent l'accumulation de protéines connues sous le nom d'amyloïde-β et de tau qui induisent la production d'espèces réactives de l'oxygène, contribuant à la mort des cellules cérébrales. Dans une étude publiée en avril 2022, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer avaient un grand nombre de mutations nouvellement acquises dans leurs cellules cérébrales, une quantité suffisamment importante pour désactiver effectivement des gènes importants pour le fonctionnement du cerveau.

Ce que cette recherche signifie pour votre santé

La science de la longévité et du vieillissement, ainsi que les perspectives sur le développement du cancer, dépendent de ces premières études génétiques fondamentales, qui posent les bases pour des recherches ultérieures et le développement de modalités diagnostiques et thérapeutiques. En attendant, vous devez, en tant qu'individu, optimiser votre santé par une combinaison de nutrition, de suppléments ciblés, d'exercice, de sommeil de qualité et de contrôle du stress pour maintenir les effets de ces mutations inévitables sous contrôle.

Références:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Les taux de mutations somatiques augmentent avec la durée de vie chez les mammifères. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Les clones mutants somatiques colonisent l'œsophage humain avec l'âge. Science. 23 nov. 2018;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Publié en ligne le 18 oct. 2018. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Changements génomiques somatiques dans des neurones uniques de la maladie d'Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1