Epigenetikai órák mint életkor-előrejelzők: történetük, erősségeik és korlátaik
Túlságosan is jól tudjuk, hogy az öregedés a rák, a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a neurodegeneráció fő kockázati tényezője. Bosszantó módon az öregedéskutatás előrehaladása sok éven át késlekedett a betegek biológiai öregedési ütemének előrejelzésére használt eszközök megbízhatatlansága miatt. Az öregedési folyamat jobb megértése és beavatkozások kifejlesztése érdekében az öregedésgátló területnek hozzáférésre volt szüksége egy hatékonyabb rendszerhez a biológiai életkor mérésére.
Lépjenek be az epigenetikai órák. Ezek az életkor előrejelzők, amelyek a DNS metilációján (DNAm) alapulnak, az elmúlt évtizedben kerültek előtérbe, utat nyitva a kvantitatívabb tanulmányok számára. Új órák és alkalmazások, beleértve a kriminalisztikát is, gyakran kerülnek bejelentésre. Valódi áttörést jelentenek, még akkor is, ha az epigenetikai órák által megragadott öregedés pontos aspektusai továbbra is tisztázatlanok. Nézzünk meg néhányat a ma elérhető epigenetikai órák közül, és foglaljuk össze erősségeiket és gyengeségeiket.
Tehát a DNAm az egyik leghatékonyabb biomarkerként jelent meg a biológiai életkor előrejelzésére. Az epigenetikai órákat (más néven DNAm életkor előrejelzőket) olyan CpG-k (DNS régiók) felhasználásával fejlesztik ki, amelyek az életkorral változnak. A legtöbb órát egy úgynevezett büntetett regressziós modell segítségével építik fel, amely segíti a kutatókat a releváns CpG csoportok kiválasztásában. Az órákat ezután arra használják, hogy a kulcsfontosságú CpG helyek metilációs százaléka alapján becsüljék meg a kronológiai életkort. A fejlesztések és az új felfedezések gyors ütemben érkeznek.
Életkor-gyorsulás
Kezdjük az életkor gyorsulásának vizsgálatával, amely az epigenetikai életkor (eAge) és a kronológiai életkor (chAge) közötti különbségre utal. Ez több életkorral összefüggő állapottal is kapcsolatban áll. Például az elhízásban, Down-szindrómában, Huntington-kórban, Sotos-szindrómában és Werner-szindrómában szenvedő betegek hajlamosak fokozott életkor gyorsulást mutatni. Az eAge gyorsulás a fizikai és kognitív fittséghez is kapcsolódik. Az epigenetikai öregedési ráták változása nagymértékben függ a nemtől és az etnikai háttértől.
Azoknak az embereknek, akik elegendő mennyiségű D-vitaminnal rendelkeznek, alacsonyabb az eAge gyorsulása és hosszabb leukocita telomerek (LTL) vannak. A dohányzás összefüggésbe hozható a légúti sejtek és a tüdőszövetek megnövekedett eAge-jével (4,9 és 4,3 évvel). Ezenkívül a kutatók megállapították, hogy a terhesség alatti dohányzás káros hatással lehet az utódok eAge-jére. Új eredmények folyamatosan napvilágra kerülnek, de egyértelmű, hogy az epigenetikai órák pontosnak bizonyultak a biológiai életkor előrejelzésében.
Az óratervezés korai napjai
Az első epigenetikai órák viszonylag kevés CpG helyet és mintát tartalmaztak a képzési adathalmazukban a későbbi verziókhoz képest. A korai kutatók egy órát hoztak létre 68 mintából (34 ikerpár), amely 5,2 éves átlagos pontossággal jósolta meg a nyálban az életkort. Az első tanulmányok után az epigenetikai órák összetettsége nőtt a minták, szövetek és alkalmazott CpG-k számát tekintve.
Az első több szövetre kiterjedő életkor előrejelző — a Horvath vagy Pan-Tissue óra — 353 CpG-t használt, és 3,6 éves átlagos hibával rendelkezett, ami akkoriban példa nélküli volt. Az órát 82 tanulmányból származó 8000 minta felhasználásával fejlesztették ki, beleértve több mint 50 egészséges szövetet. A képzési adatok lenyűgöző mérete új mércét jelentett az óra tervezésében. A Horvath óra gyorsan nagy rajongótábort szerzett a tudományos közösségben, mivel képes volt több szövetben is előre jelezni az életkort minimális CpG-k használatával.
Tervezési evolúció
A Horvath-óra azt is kimutatta, hogy a szövetek különböző ütemben öregedhetnek. Például úgy tűnik, hogy az agyszövet lassabban öregszik, mint a test más szövetei. Azonban az óra nem működött következetesen tenyésztett sejteken, különösen fibroblasztokon. Ennek eredményeként Horvath célul tűzte ki egy olyan epigenetikai óra kifejlesztését, amely megjósolja az emberi fibroblasztok, buccalis sejtek, endothel sejtek, keratinociták, limfoblasztoid sejtek, vér, bőr és nyálminták életkorát. Ez az új óra, amelyet bőr és vér (S&B) órának neveznek, nagy pontossággal képes megjósolni mind az in vivo, mind az in vitro szöveteket.
Más kutatók később kifejlesztettek egy pontos bőrkor-előrejelzőt. Eközben a Zhang-óra, bár elsősorban vérrel való munkára lett kiképezve, képes a mell-, máj-, zsírszövet- és izomszövet korát ugyanolyan pontossággal megjósolni, mint a Horvath-óra. Ez az óra a vérkor előrejelzésében mind a Horvath, mind a Hannum órákat felülmúlja. Megkülönbözteti a képzési adatok mérete, több mint 13 000 mintával.
Korlátozások és pontatlanságok
Néhány pontatlanság az epigenetikai órákban nyilvánvalóvá vált, amikor fiatalabb emberek (20 év alattiak) életkorát próbálták megjósolni, és a Pediatric-Buccal-Epigenetic (PedBE) órát azért hozták létre, hogy ezt a problémát orvosolják. Kifejezetten újszülöttek és 20 év közötti fiatalok számára készült. Ez jó példát nyújt arra, hogyan lehet az epigenetikai órák pontosságát növelni — nemcsak bizonyos szövetek célzásával, hanem meghatározott korcsoportokkal is. Azonban ígéretes jövőjük ellenére az epigenetikai órák jelenleg még mindig szenvednek néhány korlátozástól.
A legtöbb epigenetikai óra egy drága Illumina Infinium metilációs tömbre támaszkodik, ami az eAge technológia széleskörű alkalmazását gyakorlatiatlanná teszi az új gyógyszerfelfedezés területén. A Qiagen szekvenálási platform költséghatékonyabb megközelítést tesz lehetővé, de megvannak a maga hátrányai. A minimalizált órák használata a kriminalisztikában még mindig fejlődik, és a legtöbb óránál hiányzik a keresztvalidáció. A kutatók kimutatták, hogy mind a Horvath, mind a Hannum órák rendszeresen alábecsülik az idősebb emberek életkorát.
Ígéret a jövőre
Összefoglalva, az eAge előrejelzés egy izgalmas és gyorsan növekvő új terület, amely máris radikálisan átalakította a kísérleti gerontológia világát. Ahogy az epigenetikus órák száma és változatossága növekszik, úgy nő az emberiség biológiai korának megértése is. Azonban még mindig korai szakaszban vagyunk. Bár a lineáris modellek hasznosak az egyének 20 és 70 év közötti eAge-jének előrejelzésében, ezen életkorokon kívül gyengébb a pontosság.
A tudósok más technikákkal is kísérleteznek, amelyek nem kizárólag a DNAm adatokra támaszkodnak. Az összetett órák, mint például a PhenoAge és a GrimAge, az első lépések ebbe az irányba.
Hivatkozások:
1. Baker, G. T., & Sprott, R. L. (1988). Az öregedés biomarkerei. Experimental Gerontology, 23(4-5), 223–239
2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., DollCrossed, M. E., … Garagnani, P. (2017). Az ELOVL2 gén szisztémás életkorral összefüggő DNS hipermetilációja. In vivo és in vitro bizonyítékok egy sejtosztódási folyamatról. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 72(8), 1015–1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021). Egy emlős metilációs tömb a konzervált szekvenciák metilációs szintjeinek profilozására. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018). DNS metiláció alapú életkor előrejelzés masszívan párhuzamos szekvenálási adatok és több gépi tanulási modell alkalmazásával. Forensic Science International: Genetics, 37, 215–226.
5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M., & Suhre, K. (2016). Epigenetikai összefüggések a 2-es típusú cukorbetegség és a BMI között egy arab populációban. Clinical Epigenetics, 8(1).
6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R., & Moffitt, T. E. (2015). A biológiai öregedés kvantifikálása fiatal felnőttekben. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104–E4110.
7. Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). A DNS metilációs órák és azok előrejelző képessége az öregedési fenotípusokra és az egészségspanra. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). Az epigenetikai óra gyorsabb ketyegési üteme összefügg a lányok gyorsabb pubertáskori fejlődésével. Epigenetics, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011). Az életkor epigenetikai előrejelzője. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). A törékenység összefügg az epigenetikai órával, de nem a telomér hosszal egy német kohorszban. Clinical Epigenetics, 8(1), 1–8.