Genetica, Longevità e Cancro - Le Ricerche Attuali Svelano Scoperte Sorprendenti

Tutti conoscono le dimensioni e la durata di vita molto diverse dei vari mammiferi. Un topo, che pesa meno di un grammo, vive appena 12-18 mesi. Gli elefanti maschi possono pesare fino a 13.000 chili e hanno una vita media di 60-70 anni. La balenottera azzurra supera l'elefante e può pesare oltre 400.000 chili e vivere da 80 a 90 anni.

Tutti gli animali, grandi e piccoli, così come gli esseri umani, acquisiscono regolarmente le cosiddette mutazioni somatiche che si verificano nel corso della vita dell'organismo. Queste mutazioni somatiche sono cambiamenti genetici in cellule diverse da quelle riproduttive dell'animale; gli esseri umani accumulano circa 20-50 mutazioni all'anno.

Sebbene la maggior parte di queste mutazioni sia innocua, alcune di esse possono compromettere il normale funzionamento di una cellula o addirittura innescarne il cancro. Per decenni i ricercatori hanno creduto che queste mutazioni dovessero in qualche modo giocare un ruolo nell'invecchiamento, ma non avevano i mezzi tecnologici per studiarle. Oggi esiste una tecnologia che consente agli scienziati di osservare queste mutazioni somatiche nelle cellule normali.

Il paradosso di Peto

Ma oltre al possibile ruolo delle mutazioni somatiche nell'invecchiamento, i ricercatori avevano anche un'altra domanda senza risposta sullo sviluppo del cancro, nota come paradosso di Peto.

Il paradosso è il seguente: il cancro si sviluppa da singole cellule. Quindi gli animali più grandi, come gli elefanti, che hanno molte più cellule di quelli più piccoli, come i topi, dovrebbero in teoria avere un rischio di cancro più elevato.

Solo che non è così. L'incidenza del cancro nei diversi animali è totalmente indipendente dalle loro dimensioni corporee. Gli scienziati ipotizzano che, in qualche modo, gli animali più grandi abbiano evoluto una sorta di meccanismo per cui non sviluppano il cancro al ritmo che ci si aspetterebbe dalle loro sole dimensioni. Una delle teorie che potrebbero spiegare questo fenomeno è che gli animali più grandi hanno un tasso ridotto di accumulo di mutazioni somatiche nelle loro cellule, ma finora non è stato possibile verificarlo.

In un nuovo studio pubblicato il 13 aprile 2022 sulla prestigiosa rivista Nature, gli scienziati hanno esaminato le cellule di sedici specie diverse: scimmia colobo bianco e nero, gatto, mucca, cane, furetto, giraffa, focena, cavallo, uomo, leone, topo, topo talpa nudo, coniglio, ratto, lemure dalla coda ad anelli e tigre. I ricercatori hanno scoperto che, nonostante l'enorme variazione nelle dimensioni del corpo e nella durata della vita, quando le diverse specie animali raggiungono la fine della loro vita naturale, hanno tutte un numero simile di mutazioni somatiche.

I ricercatori hanno anche scoperto un altro aspetto legato alla durata della vita, che ha confermato i loro precedenti sospetti. Più lunga è la durata di vita dell'animale, più lento è il ritmo con cui si verificano queste mutazioni somatiche. Ciò suggerisce che le speculazioni di decenni fa degli scienziati sul ruolo delle mutazioni somatiche nel processo di invecchiamento sono corrette.

Tuttavia, dopo aver tenuto conto della durata della vita, non è stata riscontrata alcuna associazione tra le dimensioni dell'animale e il tasso di mutazioni somatiche, il che ha portato i ricercatori a teorizzare che vi siano altri fattori in gioco nella riduzione del rischio di cancro degli animali più grandi rispetto alle loro dimensioni corporee.

Invecchiamento e cambiamenti genetici

L'invecchiamento è un processo biologico complesso e multifattoriale e l'accumulo di cambiamenti genetici sotto forma di mutazioni somatiche non è l'unica cosa che si verifica. Le cellule e i tessuti corporei possono essere danneggiati in molti altri modi, tra cui l'accumulo di proteine mal ripiegate sia all'interno che all'esterno delle cellule, nonché i cambiamenti epigenetici, che si verificano come risultato delle influenze ambientali.

Le modifiche epigenetiche non comportano un cambiamento nel DNA della cellula, ma possono influenzare il funzionamento dei geni alterando il modo in cui l'organismo "legge" una particolare sequenza di DNA. Altri cambiamenti epigenetici possono impedire ai geni di essere espressi e, di conseguenza, le proteine codificate da quei geni non vengono mai prodotte.

Cancro e cambiamenti genetici

Uno studio precedente, pubblicato nell'ottobre 2018 dallo stesso gruppo di ricercatori del Wellcome Sanger Institute e della MRC Cancer Unit dell'Università di Cambridge, ha esaminato le cellule esofagee di persone sane senza segni o sintomi di malattia. Gli scienziati si sono interessati alle cellule esofagee perché sapevano già che le cellule sane accumulano mutazioni somatiche.

Precedenti ricerche avevano rivelato che circa un quarto delle cellule della pelle normale di una persona presenta mutazioni cancerogene. Ma poiché la pelle umana è esposta al sole e la luce ultravioletta in essa contenuta è nota per aumentare lo sviluppo del cancro, i ricercatori hanno prelevato campioni dall'interno dell'esofago, dove la luce solare non penetra mai.

La ricerca ha rivelato che nelle persone di vent'anni le cellule sane dell'esofago presentano già almeno diverse centinaia di mutazioni in ogni cellula. Questo numero aumenta drasticamente fino a superare le 2.000 mutazioni per cellula nelle persone più anziane.

Ma la scoperta affascinante e piuttosto inaspettata dello studio è stata la seguente: quando sono state esaminate al microscopio, le cellule esofagee dei partecipanti allo studio, che erano tutti sani e non presentavano sintomi di malattia, sembravano completamente normali. Ma quando gli scienziati hanno esaminato il corredo genetico di quelle stesse cellule, hanno scoperto che i tessuti esofagei erano completamente infarciti di mutazioni, tanto che nei soggetti dello studio di mezza età le cellule mutanti superavano quelle normali!

Queste particolari mutazioni sono state associate al cancro dell'esofago e sembra che nei soggetti dello studio queste mutazioni abbiano dato alle cellule un vantaggio competitivo e abbiano permesso loro di "impadronirsi" del tessuto circostante, formando un denso mosaico di cellule mutate.

Questi studi segnano solo l'inizio della comprensione del modo in cui i cambiamenti genetici, come le mutazioni somatiche, guidano lo sviluppo del cancro e del ruolo che queste mutazioni svolgono nel processo di invecchiamento. Il cancro dell'esofago è notoriamente difficile da trattare: solo il 20% dei pazienti sopravvive più di cinque anni dopo la diagnosi.

Capire come queste mutazioni somatiche si sviluppino e permettano anche un vantaggio competitivo per le cellule dell'esofago che ne sono portatrici potrebbe portare a test diagnostici che potrebbero consentire di scoprire la malattia molto, molto prima, migliorando notevolmente il tasso di sopravvivenza.

Alzheimer e cambiamenti genetici

Le cellule non sempre soccombono ai danni al DNA, in quanto dispongono di percorsi di riparazione per affrontarne gli effetti, ma in malattie come l'Alzheimer, i neuroni (cellule cerebrali) non riescono a tenere il passo con la quantità di danni che vengono arrecati. Infatti, nelle persone affette da Alzheimer, i neuroni accumulano mutazioni molto più rapidamente rispetto alle persone non affette dalla malattia.

Queste mutazioni provocano l'accumulo di proteine note come amiloide-β e tau che inducono la produzione di specie reattive dell'ossigeno, contribuendo alla morte delle cellule cerebrali. In uno studio pubblicato nell'aprile 2022, i ricercatori hanno scoperto che le persone affette da Alzheimer presentano un gran numero di nuove mutazioni acquisite nelle loro cellule cerebrali, una quantità tale da disabilitare effettivamente i geni importanti per la funzione cerebrale.

Cosa significa questa ricerca per la vostra salute

La scienza della longevità e dell'invecchiamento, così come le conoscenze sullo sviluppo del cancro, dipendono da questi primi studi genetici fondamentali, che pongono le basi per ulteriori ricerche e lo sviluppo di modalità diagnostiche e terapeutiche. Nel frattempo, per tenere sotto controllo gli effetti di queste inevitabili mutazioni, è necessario ottimizzare la propria salute attraverso una combinazione di alimentazione, integrazione mirata, esercizio fisico, sonno di qualità e controllo dello stress.

Riferimenti:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Il tasso di mutazioni somatiche varia con la durata della vita nei mammiferi. Nature 604, 517-524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Cloni mutanti somatici colonizzano l'esofago umano con l'età. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Cambiamenti genomici somatici in singoli neuroni della malattia di Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1