Embora o papel do ritmo circadiano e os benefícios anti-envelhecimento do NAD+ já sejam bem conhecidos, um novo estudo revolucionário, publicado há apenas uma semana, fornece novas perceções sobre:[i]
- Até que ponto o NAD+ pode alterar a expressão génica do ritmo circadiano.
- Como o NAD+, com a ajuda do SIRT1, estabiliza a atividade do BMAL1 ao reprimir o PER2 e como isso impulsiona a transcrição circadiana.
- Como a suplementação de NAD+ altera o ritmo circadiano, restaura a ligação reprimida do BMAL1, as oscilações celulares, os ritmos de respiração e os ritmos de atividade aos níveis juvenis.
O que é o Ritmo Circadiano?
O ritmo circadiano é por vezes também descrito como o relógio interno do seu corpo, que regula a sonolência e a vigília ao longo do dia. O ritmo circadiano é controlado por uma região no cérebro que é altamente sensível às mudanças de luz. É por isso que estamos mais alertas quando o sol está a brilhar e ficamos cansados à medida que escurece.
O que é o NAD+?
O NAD+ é uma molécula essencial que pode ser encontrada em todo o seu corpo. É um componente chave para cerca de 500 diferentes reações enzimáticas que ocorrem nos nossos corpos [ii]. O NAD+ pode ser suplementado através de precursores, como NMN (Nicotinamida mononucleótido) e NR (Nicotinamida Ribosídeo) [iii].
O que se sabe atualmente sobre o ritmo circadiano e NAD+?
À medida que envelhecemos, o nosso ritmo circadiano começa a declinar – sentimos menos alerta quando expostos à luz solar e menos sonolentos quando está escuro. Essencialmente, o relógio interno do nosso corpo fica atenuado [i]. Juntamente com o declínio do ritmo circadiano, os níveis de NAD+ também diminuem à medida que envelhecemos, por isso, naturalmente, os cientistas têm estado curiosos para saber se existe uma correlação bidirecional entre os níveis de NAD+ e o ritmo circadiano.
Estudos in vivo e in vitro demonstraram que a suplementação de NMN (que aumenta os níveis de NAD+) prolonga a longevidade de organismos como ratos [ii] e vermes e microrganismos, como leveduras [iii]. Além disso, foi demonstrado que a suplementação de NMN protege contra o declínio físico, atribuído ao envelhecimento, como regeneração muscular, diminuição da aptidão física, disfunção mitocondrial, visão diminuída, resistência à insulina, disfunção arterial e mais [iv].
Um estudo publicado a 4 de maio de 2020 fornece-nos novas perspetivas sobre como o NAD+ afeta o ritmo circadiano.
Este estudo in vivo analisou a suplementação de NR (nicotinamida ribosídeo) (400 mg/kg/dia) em ratos durante um período de quatro meses e comparou-a com um grupo de controlo de ratos, que foi alimentado apenas com água. O NR é outro precursor do NAD+, tal como o NMN mencionado anteriormente. Após quatro meses, os genes dos ratos foram examinados; a expressão génica mudou drasticamente. Cerca de 50% dos genes dos ratos mostraram uma mudança significativa na expressão. Alguns genes:
1. Mostrou uma perda na oscilação do ritmo circadiano
2. Mostrou um aumento na oscilação do ritmo circadiano
3. Mostrou uma mudança na expressão do ritmo circadiano
4. Não foram afetados (cerca de 50%)
Embora estas fossem descobertas notáveis, surgiu uma questão mais importante. Como é que o NAD+ consegue estas mudanças?
O estudo começou a examinar o papel do BMAL1, que é uma proteína envolvida na transcrição de vários genes que afetam os mecanismos do relógio circadiano em todos os mamíferos, incluindo os humanos. Os ratos foram divididos em dois grupos. Um deles tinha níveis normais de NAD+ e BMAL1, enquanto o segundo grupo consistia em ratos deficientes em BMAL1. Ambos os grupos foram injetados com 500mg/kg de NMN (precursor de NAD+), e amostras de DNA foram coletadas quatro horas depois. Após examinar as ligações de BMAL1 nas amostras, concluiu-se que NAD+ aumenta a transcrição circadiana ao estabilizar o BMAL1.
No entanto, para que o NAD+ estabilize eficazmente as ligações de BMAL1, é necessária a presença de SIRT1. O SIRT1 é uma sirtuína, um grupo de proteínas dependentes de NAD+. O SIRT1 é também uma desacetilase de proteínas. As desacetilases de proteínas são enzimas que removem grupos acetil da lisina (um aminoácido/proteína comum). Ao observar células que não contêm SIRT1, identificaram níveis aumentados de PER2 no núcleo dessas células. O PER2 é uma proteína conhecida por suprimir a atividade do BMAL1.
Com base nestes achados, eles chegaram à conclusão de que: A SIRT1 remove o grupo acetil das proteínas PER2, o que altera o PER2, reduzindo assim a sua eficácia na repressão da atividade do BMAL1. A atividade do BMAL1 pode permanecer estável e, portanto, ajudar a reprogramar a função circadiana.
Assim, embora agora se saiba como o NAD+ afeta o ritmo circadiano, os investigadores queriam descobrir se isto é realmente a causa principal dos bem conhecidos benefícios para a saúde do NAD+.
Para examinar isto, dois grupos de ratos foram alimentados com NR durante dois meses. Um grupo era composto por ratos jovens, com dez meses de idade e níveis elevados de NAD+, enquanto o outro grupo consistia em ratos mais velhos, com 22 meses de idade e baixos níveis de NAD+. Ambos os grupos receberam NR durante seis meses. Após estes seis meses, verificou-se que a ligação reprimida do BMAL1, as oscilações celulares, os ritmos de respiração e os ritmos de atividade dos ratos mais velhos foram restaurados a níveis juvenis comparáveis ao grupo de controlo mais jovem.
Referências:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
