Cele mai noi descoperiri privind NAD+, ritmul circadian și anti-îmbătrânire
În timp ce rolul ritmului circadian și beneficiile anti-îmbătrânire ale NAD+ sunt deja bine cunoscute, un nou studiu revoluționar, publicat în urmă cu doar o săptămână, oferă noi perspective asupra:[i]
- În ce măsură NAD+ poate modifica expresia genică a ritmului circadian.
- Cum NAD+, cu ajutorul SIRT1, stabilizează activitatea BMAL1 prin reprimarea PER2 și cum acest lucru stimulează transcripția circadiană.
- Modul în care suplimentarea cu NAD+ modifică ritmul circadian, restabilește legarea BMAL1 reprimată, oscilațiile celulare, ritmurile de respirație și ritmurile de activitate înapoi la nivelurile tinereții.
Ce este ritmul circadian?
Ritmul circadian este uneori descris și ca ceasul intern al corpului, care reglează somnolența și starea de veghe pe parcursul zilei. Ritmul circadian este controlat de o regiune din creier care răspunde foarte bine la schimbările de lumină. Acesta este motivul pentru care suntem mai atenți atunci când soarele strălucește și obosim pe măsură ce se întunecă.
Ce este NAD+?
NAD+ este o moleculă esențială care poate fi găsită în tot corpul. Este o componentă cheie pentru aproximativ 500 de reacții enzimatice diferite care au loc în corpul nostru [ii]. NAD+ poate fi suplimentat prin precursori, cum ar fi NMN (mononucleotida de nicotinamidă) și NR (ribosida de nicotinamidă) [iii].
Ce se știe în prezent despre ritmul circadian și NAD+?
Pe măsură ce îmbătrânim, ritmul nostru circadian începe să scadă - ne simțim mai puțin treji când suntem expuși la lumina soarelui și mai puțin somnoroși când este întuneric. În esență, ceasul intern al corpului nostru este încetinit [i]. Împreună cu declinul ritmului circadian, nivelurile de NAD+ scad, de asemenea, pe măsură ce îmbătrânim, astfel încât, în mod firesc, oamenii de știință au fost curioși dacă există o corelație bidirecțională între nivelurile de NAD+ și ritmul circadian.
Studiile in vivo și in vitro au demonstrat că suplimentarea cu NMN (care crește nivelurile de NAD+) prelungește durata de viață a unor organisme precum șoarecii [ii] și viermii și microorganismele, precum drojdia [iii]. În plus, s-a demonstrat că suplimentarea cu NMN protejează împotriva declinului fizic, atribuit îmbătrânirii, cum ar fi regenerarea musculară, scăderea condiției fizice, disfuncția mitocondrială, diminuarea vederii, rezistența la insulină, disfuncția arterială și altele [iv].
Un studiu publicat pe 4 mai 2020 ne oferă noi informații despre modul în care NAD+ afectează ritmul circadian.
Acest studiu in vivo a analizat suplimentarea cu NR (nicotinamidă ribozidică) (400 mg/kg/zi) la șoareci pe o perioadă de patru luni și a comparat-o cu un grup de control de șoareci, care a fost hrănit cu apă plată. NR este un alt precursor al NAD+, la fel ca NMN menționat mai sus. După patru luni, au fost examinate genele șoarecilor; expresia lor genetică s-a schimbat drastic. Aproximativ 50% din genele șoarecilor au prezentat o modificare semnificativă a expresiei. Unele gene:
1. A arătat o pierdere în oscilația ritmului circadian
2. A arătat o creștere a oscilației ritmului circadian
3. A arătat o schimbare în expresia ritmului circadian
4. Nu au fost afectați (aproximativ 50%)
Deși acestea au fost descoperiri remarcabile, a apărut o întrebare mai importantă. Cum realizează NAD+ aceste schimbări?
Studiul a început prin examinarea rolului BMAL1, care este o proteină implicată în transcrierea diferitelor gene care afectează mecanismele ceasului circadian la toate mamiferele, inclusiv la om. Șoarecii au fost împărțiți în două grupuri. Unul dintre ele avea niveluri normale de NAD+ și BMAL1, în timp ce al doilea grup a constat din șoareci cu deficit de BMAL1. Ambele grupuri au fost injectate cu 500mg/kg de NMN (precursor NAD+), iar probele de ADN au fost recoltate patru ore mai târziu. După examinarea legăturilor BMAL1 din probe, s-a ajuns la concluzia că NAD+ stimulează transcripția circadiană prin stabilizarea BMAL1.
Cu toate acestea, pentru ca NAD+ să stabilizeze eficient legăturile BMAL1, este necesară prezența SIRT1. SIRT1 este o sirtuină, un grup de proteine dependente de NAD+. SIRT1 este, de asemenea, o proteină deacetilază. Proteinele deacetilaze sunt enzime care elimină grupările acetil din lizină (un aminoacid/proteină comun). Examinând celulele care nu conțin SIRT1, ei au identificat niveluri crescute de PER2 în nucleul acestor celule. PER2 este o proteină cunoscută pentru suprimarea activității BMAL1.
Pe baza acestor constatări, ei au ajuns la concluzia că: SIRT1 elimină gruparea acetil din proteinele PER2, ceea ce modifică PER2, reducând astfel eficacitatea acesteia în reprimarea activității BMAL1. Activitatea BMAL1 poate rămâne stabilă și, prin urmare, poate contribui la reprogramarea funcției circadiene.
Așadar, deși acum se cunoaște modul în care NAD+ afectează ritmul circadian, cercetătorii au dorit să afle dacă aceasta este de fapt cauza principală a binecunoscutelor beneficii pentru sănătate ale NAD+.
Pentru a examina acest lucru, două grupuri de șoareci au primit NR timp de două luni. Un grup era format din șoareci tineri, în vârstă de zece luni, cu niveluri ridicate de NAD+, iar celălalt grup era format din șoareci mai în vârstă, în vârstă de 22 de luni, cu niveluri scăzute de NAD+. Ambele grupuri au primit NR timp de șase luni. După aceste șase luni, cercetătorii au constatat că legarea reprimată a BMAL1 la șoarecii bătrâni, oscilațiile celulare, ritmurile de respirație și ritmurile de activitate au fost readuse la nivelurile tinereții, comparabile cu cele ale grupului de control mai tânăr.
Referințe:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367