นาฬิกาอีพีเจเนติกส์เป็นตัวทำนายอายุ: ประวัติ จุดแข็ง และข้อจำกัด

เรารู้ดีว่าวัยชราเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคมะเร็ง โรคหลอดเลือดหัวใจ และการเสื่อมของระบบประสาท น่าหงุดหงิดที่ความก้าวหน้าในการวิจัยเรื่องความชราถูกเลื่อนออกไปเป็นเวลาหลายปี เนื่องจากความน่าเชื่อถือต่ำของเครื่องมือที่ใช้ในการทำนายอัตราการสูงวัยทางชีวภาพของผู้ป่วย เพื่อให้เข้าใจกระบวนการชราได้ดีขึ้นและพัฒนามาตรการต่างๆ สาขาการต่อต้านวัยจำเป็นต้องเข้าถึงระบบที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการวัดอายุทางชีวภาพ 

เข้าสู่นาฬิกาอีพิเจเนติกส์ ตัวทำนายอายุเหล่านี้ซึ่งอิงจาก DNA methylation (DNAm) มีความโดดเด่นในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งปูทางไปสู่การศึกษาเชิงปริมาณมากขึ้น มีการประกาศนาฬิกาและแอปพลิเคชันใหม่ ๆ รวมถึงนิติเวชบ่อยครั้ง สิ่งเหล่านี้แสดงถึงความก้าวหน้าที่แท้จริง แม้ว่าลักษณะที่แม่นยำของความชราที่บันทึกโดยนาฬิกาอีพีเจเนติกส์ยังคงไม่ชัดเจนก็ตาม มาดูนาฬิกาอีพิเจเนติกบางส่วนที่มีอยู่ในปัจจุบัน และสรุปจุดแข็งและจุดอ่อนของนาฬิกาเหล่านั้น

ดังนั้น DNAm จึงได้กลายเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการทำนายอายุทางชีวภาพ นาฬิกา Epigenetic (หรือที่เรียกว่าตัวทำนายอายุ DNAm) ได้รับการพัฒนาโดยใช้ CpG (ภูมิภาค DNA) ที่เปลี่ยนแปลงตามอายุ นาฬิกาส่วนใหญ่สร้างขึ้นโดยใช้สิ่งที่เรียกว่าโมเดลการถดถอยแบบลงโทษ ซึ่งช่วยให้นักวิจัยสามารถเลือกกลุ่ม CpG ที่เกี่ยวข้องได้ จากนั้นนาฬิกาจะถูกนำมาใช้เพื่อประมาณอายุตามลำดับเวลาโดยอิงจากเปอร์เซ็นต์เมทิลเลชันที่ไซต์ CpG ที่สำคัญ การปรับปรุงและการค้นพบใหม่กำลังมาอย่างรวดเร็วและรวดเร็ว

การเร่งอายุ

เริ่มต้นด้วยการดูการเร่งอายุ ซึ่งหมายถึงความแตกต่างระหว่างอายุของอีพิเจเนติกส์ (eAge) และอายุตามลำดับเวลา (chAge) สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับเงื่อนไขที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายประการ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีโรคอ้วน กลุ่มอาการดาวน์ โรคฮันติงตัน กลุ่มอาการโซโตส และกลุ่มอาการเวอร์เนอร์ มีแนวโน้มที่จะแสดงอาการเร่งอายุที่เพิ่มขึ้น การเร่งความเร็วของ eAge ยังเชื่อมโยงกับสมรรถภาพทางกายและความรู้ความเข้าใจอีกด้วย ความแปรผันของอัตราการชราของอีพิเจเนติกส์จะแตกต่างกันไปอย่างมาก ขึ้นอยู่กับเพศและภูมิหลังทางชาติพันธุ์ 

ผู้ที่มีวิตามินดีเพียงพอจะมีการเร่ง eAge ต่ำกว่าและมีเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว (LTL) ที่ยาวขึ้น การสูบบุหรี่เชื่อมโยงกับ eAge ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ทางเดินหายใจและเนื้อเยื่อปอด (เพิ่มขึ้น 4.9 และ 4.3 ปีตามลำดับ) นอกจากนี้ นักวิจัยยังระบุอีกว่าการสูบบุหรี่ระหว่างตั้งครรภ์อาจส่งผลเสียต่อ eAge ในลูกหลาน การค้นพบใหม่ๆ ได้รับการเปิดเผยอยู่ตลอดเวลา แต่เป็นที่ชัดเจนว่านาฬิกาอีพีเจเนติกส์ได้พิสูจน์ตัวเองแล้วว่าแม่นยำในการทำนายอายุทางชีววิทยา 

ยุคแรกเริ่มของการออกแบบนาฬิกา

นาฬิกาอีพีเจเนติกส์ชุดแรกมีไซต์ CpG และตัวอย่างค่อนข้างน้อยในชุดข้อมูลการฝึกอบรม เมื่อเปรียบเทียบกับเวอร์ชันหลังๆ นักวิจัยในยุคแรกสร้างนาฬิกาจากตัวอย่าง 68 ตัวอย่าง (34 คู่คู่) ซึ่งทำนายอายุในน้ำลายด้วยความแม่นยำเฉลี่ย 5.2 ปี หลังจากการศึกษาเบื้องต้น นาฬิกาอีพิเจเนติกส์มีความซับซ้อนมากขึ้นในแง่ของจำนวนตัวอย่าง เนื้อเยื่อ และ CpG ที่นำไปใช้  

เครื่องทำนายอายุของเนื้อเยื่อหลายชิ้นตัวแรก - นาฬิกา Horvath หรือ Pan-Tissue - ใช้ 353 CpG และมีข้อผิดพลาดเฉลี่ยที่ 3.6 ปี ซึ่งไม่เคยเกิดขึ้นมาก่อนในขณะนั้น นาฬิกาได้รับการพัฒนาโดยใช้ตัวอย่าง 8,000 ตัวอย่างจากการศึกษา 82 ชิ้น รวมถึงเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีมากกว่า 50 ชิ้น ขนาดข้อมูลการฝึกที่น่าประทับใจแสดงถึงเกณฑ์มาตรฐานใหม่ในการออกแบบนาฬิกา นาฬิกา Horvath ได้รับความนิยมอย่างรวดเร็วในชุมชนวิทยาศาสตร์ เนื่องจากความสามารถในการทำนายอายุในเนื้อเยื่อต่างๆ โดยใช้ CpG ที่น้อยที่สุด 

วิวัฒนาการการออกแบบ

นาฬิกา Horvath ยังใช้เพื่อพิสูจน์ว่าเนื้อเยื่ออาจมีอายุในอัตราที่ต่างกัน ตัวอย่างเช่น ดูเหมือนว่าเนื้อเยื่อสมองจะมีอายุช้าลงเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่ออื่นๆ ในร่างกาย อย่างไรก็ตาม นาฬิกาไม่ทำงานอย่างสม่ำเสมอบนเซลล์เพาะเลี้ยง โดยเฉพาะไฟโบรบลาสต์ ผลก็คือ Horvath มุ่งมั่นที่จะพัฒนานาฬิกาอีพีเจเนติกส์ที่ทำนายอายุของไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ เซลล์แก้ม เซลล์บุผนังหลอดเลือด เคราติโนไซต์ เซลล์ลิมโฟบลาสต์ เลือด ผิวหนัง และตัวอย่างน้ำลาย นาฬิกาใหม่นี้เรียกว่านาฬิกาผิวหนังและเลือด (S&B) สามารถทำนายเนื้อเยื่อทั้งในร่างกายและในหลอดทดลองได้อย่างแม่นยำ

ต่อมานักวิจัยคนอื่นๆ ได้พัฒนาตัวทำนายอายุผิวที่แม่นยำ ในขณะเดียวกัน นาฬิกา Zhang แม้จะได้รับการฝึกฝนให้ทำงานเกี่ยวกับเลือดเป็นหลัก แต่ก็สามารถทำนายอายุของเต้านม ตับ ไขมัน และเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อได้แม่นยำในระดับเดียวกับนาฬิกา Horvath นาฬิกานี้ยังเหนือกว่าทั้งนาฬิกา Horvath และ Hannum เมื่อต้องทำนายอายุเลือด โดดเด่นด้วยขนาดของข้อมูลการฝึกอบรมที่มีตัวอย่างมากกว่า 13,000 ตัวอย่าง 

ข้อจำกัดและความไม่ถูกต้อง

ความไม่ถูกต้องบางประการในนาฬิกาอีพีเจเนติกส์ปรากฏชัดเจนเมื่อทำนายอายุของผู้ที่มีอายุน้อยกว่า (อายุต่ำกว่า 20 ปี) และนาฬิกากุมารเวชศาสตร์กระพุ้งแก้ม (PedBE) ถูกสร้างขึ้นเพื่อแก้ไขปัญหานี้ มีวัตถุประสงค์เพื่อใช้ในทารกแรกเกิดถึงอายุ 20 ปีโดยเฉพาะ นี่เป็นตัวอย่างที่ดีว่าสามารถเพิ่มความแม่นยำของนาฬิกาอีพิเจเนติกส์ได้อย่างไร ไม่เพียงแต่กำหนดเป้าหมายไปที่เนื้อเยื่อบางประเภทเท่านั้น แต่ยังรวมไปถึงกลุ่มอายุเฉพาะด้วย อย่างไรก็ตาม แม้จะมีคำมั่นสัญญาไว้ แต่นาฬิกาอีพีเจเนติกส์ยังคงมีข้อจำกัดบางประการในปัจจุบัน

นาฬิกาอีพีเจเนติกส์ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับอาร์เรย์เมทิลเลชั่นของ Illumina Infinium ที่มีราคาแพง ซึ่งทำให้การประยุกต์ใช้เทคโนโลยี eAge ในวงกว้างไม่สามารถทำได้ในด้านการค้นคว้ายาใหม่ๆ แพลตฟอร์มการจัดลำดับของ Qiagen ช่วยให้มีวิธีที่คุ้มต้นทุนมากขึ้น แต่ก็มีข้อเสียในตัวเอง การใช้นาฬิกาที่ย่อเล็กสุดในนิติวิทยาศาสตร์ยังคงมีการพัฒนาอยู่ และการตรวจสอบความถูกต้องข้ามหายไปสำหรับนาฬิกาส่วนใหญ่ นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าทั้งนาฬิกา Horvath และ Hannum มักจะดูถูกอายุของผู้สูงอายุ

คำสัญญาสำหรับอนาคต

โดยสรุป การทำนาย eAge เป็นสาขาใหม่ที่น่าตื่นเต้นและเติบโตอย่างรวดเร็ว ซึ่งได้เปลี่ยนแปลงโลกแห่งการทดลองผู้สูงอายุไปอย่างสิ้นเชิง เมื่อจำนวนและความหลากหลายของนาฬิกาอีพีเจเนติกส์เพิ่มขึ้น ความเข้าใจของมนุษยชาติเกี่ยวกับอายุทางชีววิทยาก็เช่นกัน อย่างไรก็ตาม มันยังคงเป็นวันแรก แม้ว่าแบบจำลองเชิงเส้นจะมีประโยชน์ในการทำนาย eAge ของบุคคลที่มีอายุระหว่าง 20 ถึง 70 ปี แต่นอกช่วงอายุเหล่านี้ยังมีความแม่นยำน้อยกว่า

นักวิทยาศาสตร์กำลังทดลองเทคนิคอื่นๆ มากมายที่ไม่ได้อาศัยข้อมูล DNAm เพียงอย่างเดียว นาฬิกาคอมโพสิต เช่น PhenoAge และ GrimAge เป็นก้าวแรกในทิศทางนั้น 

อ้างอิง:

1. Baker, G. T. และ Sprott, R. L. (1988) ไบโอมาร์คเกอร์แห่งวัย ผู้สูงอายุเชิงทดลอง, 23(4-5), 223–239

2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., DollCrossed, M. E., … Garagnani, ป. (2017) DNA hypermethylation ที่เกี่ยวข้องกับอายุอย่างเป็นระบบของยีน ELOVL2 หลักฐาน ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง ของกระบวนการจำลองแบบเซลล์ วารสารผู้สูงอายุ - ชุด A วิทยาศาสตร์ชีวภาพและวิทยาศาสตร์การแพทย์, 72(8), 1015– 1023

3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K.D., Zhou, W., Breeze, C.E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021) อาร์เรย์เมทิลเลชันของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสำหรับโปรไฟล์ระดับเมทิลเลชันในลำดับที่อนุรักษ์ไว้ ไบโอRxiv, 2021.01.07.425637.

4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018) การทำนายอายุตามเมทิลเลชันของ DNA โดยใช้ข้อมูลลำดับคู่ขนานจำนวนมากและโมเดลการเรียนรู้ของเครื่องหลายรูปแบบ นิติวิทยาศาสตร์นานาชาติ: พันธุศาสตร์, 37, 215–226.

5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. , & ซูห์เร, เค. (2016). ความสัมพันธ์ทาง Epigenetic ของโรคเบาหวานประเภท 2 และ BMI ในประชากรอาหรับ เอพิเจเนติกส์ทางคลินิก, 8(1)

6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K. ., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R., & Moffitt, T. E. (2015) ปริมาณความชราทางชีวภาพในคนหนุ่มสาว การดำเนินการของ National Academy of Sciences แห่งสหรัฐอเมริกา, 112(30), E4104– E4110

7. เบิร์กมา ต. และโรกาเอวา อี. (2020) นาฬิกา DNA methylation และความสามารถในการคาดการณ์สำหรับฟีโนไทป์ที่แก่ชราและช่วงสุขภาพ ข้อมูลเชิงลึกด้านประสาทวิทยาศาสตร์, 15, 263310552094222.

8. บินเดอร์, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018) อัตราการฟ้องของนาฬิกาอีพีเจเนติกส์ที่เร็วขึ้นนั้นสัมพันธ์กับพัฒนาการของวัยแรกรุ่นในเด็กผู้หญิงที่เร็วขึ้น อีพิเจเนติกส์, 13(1), 85–94. 

9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M.E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011) ตัวทำนายอายุของ Epigenetic กรุณาหนึ่ง, 6(6), e14821.

10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016) ความเปราะบางมีความเกี่ยวข้องกับนาฬิกาอีพีเจเนติกส์ แต่ไม่สัมพันธ์กับความยาวของเทโลเมียร์ในกลุ่มประชากรตามรุ่นชาวเยอรมัน อีพิเจเนติกส์ทางคลินิก, 8(1), 1– 8