我们非常清楚，老年是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的主要危险因素。令人沮丧的是，由于预测患者生物衰老速度的工具可靠性较差，衰老研究的进展被推迟了很多年。为了更好地了解衰老过程并制定干预措施，抗衰老领域需要更有效的系统来测量生物年龄。 

输入表观遗传时钟。这些基于 DNA 甲基化 (DNAm) 的年龄预测因子在过去十年左右的时间里逐渐受到重视，为更多定量研究铺平了道路。新的时钟和应用程序（包括取证）经常发布。它们代表了真正的突破，即使表观遗传时钟捕获的衰老的精确方面仍不清楚。让我们研究一下当今可用的一些表观遗传时钟，并总结它们的优点和缺点。

因此，DNAm 已成为预测生物年龄的最有效的生物标志物之一。表观遗传时钟（也称为 DNAm 年龄预测因子）是使用随年龄变化的 CpG（DNA 区域）开发的。大多数时钟都是使用惩罚回归模型构建的，该模型有助于研究人员选择相关的 CpG 组。然后使用时钟根据关键 CpG 位点的甲基化百分比来估计实际年龄。改进和新发现正在迅速涌现。

年龄加速

让我们首先看看年龄加速，它指的是表观遗传年龄（eAge）和实际年龄（chAge）之间的差异。这与一些与年龄有关的状况有关。例如，患有肥胖症、唐氏综合症、亨廷顿舞蹈症、索托斯综合症和沃纳综合症的患者往往会表现出加速衰老的趋势。 eAge 加速也与身体和认知健康有关。表观遗传衰老率的变化因性别和种族背景而异。 

维生素 D 充足的人的 eAge 加速度较低，白细胞端粒 (LTL) 较长。吸烟与气道细胞和肺组织的 eAge 升高有关（分别延长 4.9 和 4.3 年）。此外，研究人员还发现，怀孕期间吸烟可能会对后代的 eAge 产生不利影响。新的发现不断出现，但很明显，表观遗传时钟已经证明自己在预测生物年龄方面是准确的。 

时钟设计的早期

与后来的版本相比，第一个表观遗传时钟在其训练数据集中包含相对较少的 CpG 位点和样本。早期研究人员利用 68 个样本（34 对双胞胎）创建了一个时钟，可以通过唾液预测年龄，平均准确度为 5.2 年。初步研究结束后，表观遗传时钟在样本、组织和 CpG 数量方面变得越来越复杂。  

第一个多组织年龄预测器——Horvath 或泛组织时钟——使用了 353 个 CpG，平均误差为 3.6 年，这在当时是前所未有的。该时钟是使用来自 82 项研究的 8000 个样本开发的，其中包括 50 多个健康组织。令人印象深刻的训练数据规模代表了时钟设计的新基准。由于能够使用最少的 CpG 预测多个组织的年龄，Horvath 时钟很快在科学界赢得了大批粉丝。 

设计演变

霍瓦斯时钟也被用来确定组织可能以不同的速度老化。例如，相对于体内其他组织，脑组织的衰老速度似乎较慢。然而，时钟对于培养细胞，特别是成纤维细胞的作用并不一致。因此，霍瓦斯着手开发一种表观遗传时钟，可以预测人类成纤维细胞、口腔细胞、内皮细胞、角质形成细胞、淋巴母细胞、血液、皮肤和唾液样本的年龄。这种新的时钟被称为皮肤和血液（S＆B）时钟，可以非常准确地预测体内和体外组织。

其他研究人员后来开发了一种准确的皮肤年龄预测器。与此同时，张时钟虽然主要针对血液进行训练，但能够预测乳房、肝脏、脂肪和肌肉组织的年龄，其准确度与霍瓦斯时钟相同。在预测血龄方面，该时钟也优于霍瓦斯时钟和汉纳姆时钟。它的特点是训练数据的大小，有超过 13,000 个样本。 

局限性和不准确性

在预测年轻人（20 岁以下）的年龄时，表观遗传时钟的一些不准确性变得很明显，小儿口腔表观遗传 (PedBE) 时钟就是为了解决这个问题而创建的。它专门针对新生儿至 20 岁的人群。这提供了一个很好的例子，说明如何提高表观遗传时钟的准确性——不仅通过针对某些组织，而且还针对特定的年龄组。然而，尽管表观遗传时钟前景广阔，但目前仍然受到一些限制。

大多数表观遗传时钟依赖于昂贵的 Illumina Infinium 甲基化阵列，这使得 eAge 技术在新药发现领域的广泛应用变得不切实际。 Qiagen 测序平台提供了一种更具成本效益的方法，但它也有其自身的缺点。最小化时钟在取证中的使用仍在不断发展，大多数时钟都缺少交叉验证。研究人员表明，霍瓦斯时钟和汉纳姆时钟通常都会低估老年人的年龄。

对未来的承诺

总之，eAge 预测是一个令人兴奋且快速发展的新领域，它已经从根本上改变了实验老年学的世界。随着表观遗传时钟数量和种类的增加，人类对生物年龄的理解也随之增加。然而，现在还为时尚早。尽管线性模型可用于预测 20 岁至 70 岁之间个体的 eAge，但在这些年龄之外的准确度较差。

科学家们还在试验一系列不完全依赖 DNAm 数据的其他技术。 PhenoAge 和 GrimAge 等复合时钟是朝这个方向迈出的第一步。 

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