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作为年龄预测因子的表观遗传时钟:它们的历史、优势和局限性

By Max Cerquetti 九月 08, 2021

我们非常清楚老年是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的主要危险因素。令人沮丧的是,由于用于预测患者生物衰老速度的工具可靠性较差,衰老研究的进展被推迟了多年。为了更好地了解衰老过程并制定干预措施,抗衰老领域需要使用更有效的系统来测量生物年龄。


输入表观遗传时钟。这些基于 DNA 甲基化 (DNAm) 的年龄预测因子在过去十年左右的时间里变得突出,为更多的定量研究铺平了道路。经常发布新的时钟和应用程序,包括取证。它们代表了一个真正的突破,即使表观遗传时钟捕获的衰老的确切方面仍不清楚。让我们来看看当今可用的一些表观遗传时钟,并总结它们的优缺点。

因此,DNAm 已成为预测生物年龄最有效的生物标志物之一。表观遗传时钟(也称为 DNAm 年龄预测器)是使用随年龄变化的 CpG(DNA 区域)开发的。大多数时钟是使用一种称为惩罚回归模型的东西构建的,这有助于研究人员选择相关的 CpG 组。然后使用时钟根据关键 CpG 位点的甲基化百分比估计实足年龄。改进和新发现不断涌现。

年龄加速

让我们从年龄加速开始,它指的是表观遗传年龄 (eAge) 和实足年龄 (chAge) 之间的差异。这与几种与年龄有关的疾病有关。例如,患有肥胖症、唐氏综合症、亨廷顿舞蹈症、索托斯综合症和维尔纳综合症的患者往往表现出年龄加速增长的趋势。 eAge 加速还与身体和认知健康有关。表观遗传衰老率的变化因性别和种族背景而异。


维生素 D 充足的人具有较低的 eAge 加速和较长的白细胞端粒 (LTL)。吸烟与气道细胞和肺组织的 eAge 升高有关(分别为 4.9 和 4.3 年)。此外,研究人员已经确定,怀孕期间吸烟可能会对后代的 eAge 产生不利影响。新的发现一直在揭示,但很明显,表观遗传时钟已经证明自己在预测生物年龄方面是准确的。

时钟设计的早期


与后来的版本相比,第一个表观遗传时钟在其训练数据集中包含相对较少的 CpG 位点和样本。早期的研究人员从 68 个样本(34 对双胞胎)中创建了一个时钟,可以预测唾液中的年龄,平均准确度为 5.2 岁。在最初的研究之后,表观遗传时钟在实施的样本、组织和 CpG 数量方面变得越来越复杂。

第一个多组织年龄预测器 - Horvath 或 Pan-Tissue 时钟 - 使用 353 个 CpG,平均误差为 3.6 年,这在当时是前所未有的。该时钟是使用来自 82 项研究的 8000 个样本开发的,其中包括 50 多个健康组织。令人印象深刻的训练数据规模代表了时钟设计的新基准。由于能够使用最少的 CpG 预测多个组织的年龄,Horvath 时钟很快在科学界获得了大量粉丝。

设计演变

Horvath 时钟还用于确定组织可能以不同的速率老化。例如,脑组织似乎比身体其他组织老化得更慢。然而,时钟在培养的细胞,尤其是成纤维细胞上并不一致。因此,Horvath 着手开发一种表观遗传时钟,可以预测人类成纤维细胞、口腔细胞、内皮细胞、角质形成细胞、淋巴母细胞、血液、皮肤和唾液样本的年龄 这个新的时钟,称为皮肤和血液 (S&B)时钟,可以非常准确地预测体内和体外组织。


其他研究人员后来开发了一种准确的皮肤年龄预测器。同时,张钟虽然主要接受血液处理训练,但能够以与霍瓦斯钟相同的准确度预测乳房、肝脏、脂肪和肌肉组织的年龄。在预测血龄方面,该时钟也优于 Horvath 和 Hannum 时钟。它的特点是训练数据的大小,有超过 13,000 个样本。

限制和不准确


在预测年轻人(20 岁以下)的年龄时,表观遗传时钟的一些不准确性变得明显,因此创建了小儿 - 颊 - 表观遗传 (PedBE) 时钟来解决这个问题。它专门用于新生儿到 20 岁的人群。这提供了一个很好的例子,说明如何提高表观遗传时钟的准确性——不仅通过针对某些组织,而且还针对特定年龄组。然而,尽管有前景,但表观遗传时钟目前仍存在一些局限性。

大多数表观遗传时钟依赖于昂贵的 Illumina Infinium 甲基化阵列,这使得 eAge 技术在新药发现领域的广泛应用变得不切实际。 Qiagen 测序平台提供了一种更具成本效益的方法,但它有其自身的缺点。取证中最小化时钟的使用仍在不断发展,大多数时钟都缺少交叉验证。研究人员表明,Horvath 和 Hannum 时钟通常都会低估老年人的年龄。

对未来的承诺


总而言之,eAge 预测是一个令人兴奋且发展迅速的新领域,它已经彻底改变了实验老年学的世界。随着表观遗传时钟的数量和种类的增加,人类对生物年龄的理解也在增加。然而,现在还为时尚早。尽管线性模型可用于预测 20 到 70 岁之间的个人的电子年龄,但这些年龄之外的准确度较弱。

科学家们还在试验一系列其他技术,这些技术并不完全依赖于DNAm 数据。 PhenoAge 和 GrimAge 等复合时钟是朝这个方向迈出的第一步。

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