表观遗传时钟作为年龄预测因子：它们的历史、优势和局限性
我们非常清楚，老年是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的主要危险因素。令人沮丧的是，由于预测患者生物衰老速度的工具可靠性较差，衰老研究的进展被推迟了很多年。为了更好地了解衰老过程并制定干预措施，抗衰老领域需要更有效的系统来测量生物年龄。
输入表观遗传时钟。这些基于 DNA 甲基化 (DNAm) 的年龄预测因子在过去十年左右的时间里逐渐受到重视，为更多定量研究铺平了道路。新的时钟和应用程序（包括取证）经常发布。它们代表了真正的突破，即使表观遗传时钟捕获的衰老的精确方面仍不清楚。让我们研究一下当今可用的一些表观遗传时钟，并总结它们的优点和缺点。
因此，DNAm 已成为预测生物年龄的最有效的生物标志物之一。表观遗传时钟（也称为 DNAm 年龄预测因子）是使用随年龄变化的 CpG（DNA 区域）开发的。大多数时钟都是使用惩罚回归模型构建的，该模型有助于研究人员选择相关的 CpG 组。然后使用时钟根据关键 CpG 位点的甲基化百分比来估计实际年龄。改进和新发现正在迅速涌现。
年龄加速
让我们首先看看年龄加速，它指的是表观遗传年龄（eAge）和实际年龄（chAge）之间的差异。这与一些与年龄有关的状况有关。例如，患有肥胖症、唐氏综合症、亨廷顿舞蹈症、索托斯综合症和沃纳综合症的患者往往会表现出加速衰老的趋势。 eAge 加速也与身体和认知健康有关。表观遗传衰老率的变化因性别和种族背景而异。
维生素 D 充足的人的 eAge 加速度较低，白细胞端粒 (LTL) 较长。吸烟与气道细胞和肺组织的 eAge 升高有关（分别延长 4.9 和 4.3 年）。此外，研究人员还发现，怀孕期间吸烟可能会对后代的 eAge 产生不利影响。新的发现不断出现，但很明显，表观遗传时钟已经证明自己在预测生物年龄方面是准确的。
时钟设计的早期
与后来的版本相比，第一个表观遗传时钟在其训练数据集中包含相对较少的 CpG 位点和样本。早期研究人员利用 68 个样本（34 对双胞胎）创建了一个时钟，可以通过唾液预测年龄，平均准确度为 5.2 年。初步研究结束后，表观遗传时钟在样本、组织和 CpG 数量方面变得越来越复杂。
第一个多组织年龄预测器——Horvath 或泛组织时钟——使用了 353 个 CpG，平均误差为 3.6 年，这在当时是前所未有的。该时钟是使用来自 82 项研究的 8000 个样本开发的，其中包括 50 多个健康组织。令人印象深刻的训练数据规模代表了时钟设计的新基准。由于能够使用最少的 CpG 预测多个组织的年龄，Horvath 时钟很快在科学界赢得了大批粉丝。
设计演变
霍瓦斯时钟也被用来确定组织可能以不同的速度老化。例如，相对于体内其他组织，脑组织的衰老速度似乎较慢。然而，时钟对于培养细胞，特别是成纤维细胞的作用并不一致。因此，霍瓦斯着手开发一种表观遗传时钟，可以预测人类成纤维细胞、口腔细胞、内皮细胞、角质形成细胞、淋巴母细胞、血液、皮肤和唾液样本的年龄。这种新的时钟被称为皮肤和血液（S＆B）时钟，可以非常准确地预测体内和体外组织。
其他研究人员后来开发了一种准确的皮肤年龄预测器。与此同时，张时钟虽然主要针对血液进行训练，但能够预测乳房、肝脏、脂肪和肌肉组织的年龄，其准确度与霍瓦斯时钟相同。在预测血龄方面，该时钟也优于霍瓦斯时钟和汉纳姆时钟。它的特点是训练数据的大小，有超过 13,000 个样本。
局限性和不准确性
在预测年轻人（20 岁以下）的年龄时，表观遗传时钟的一些不准确性变得很明显，小儿口腔表观遗传 (PedBE) 时钟就是为了解决这个问题而创建的。它专门针对新生儿至 20 岁的人群。这提供了一个很好的例子，说明如何提高表观遗传时钟的准确性——不仅通过针对某些组织，而且还针对特定的年龄组。然而，尽管表观遗传时钟前景广阔，但目前仍然受到一些限制。
大多数表观遗传时钟依赖于昂贵的 Illumina Infinium 甲基化阵列，这使得 eAge 技术在新药发现领域的广泛应用变得不切实际。 Qiagen 测序平台提供了一种更具成本效益的方法，但它也有其自身的缺点。最小化时钟在取证中的使用仍在不断发展，大多数时钟都缺少交叉验证。研究人员表明，霍瓦斯时钟和汉纳姆时钟通常都会低估老年人的年龄。
对未来的承诺
总之，eAge 预测是一个令人兴奋且快速发展的新领域，它已经从根本上改变了实验老年学的世界。随着表观遗传时钟数量和种类的增加，人类对生物年龄的理解也随之增加。然而，现在还为时尚早。尽管线性模型可用于预测 20 岁至 70 岁之间个体的 eAge，但在这些年龄之外的准确度较差。
科学家们还在试验一系列不完全依赖 DNAm 数据的其他技术。 PhenoAge 和 GrimAge 等复合时钟是朝这个方向迈出的第一步。
参考:
1. Baker, G. T., & Sprott, R. L. (1988)。衰老的生物标志物。实验老年学，23(4-5), 223–239
2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D.,苏奇曼，H.E.D.，斯利克，R.，詹皮耶里，E.，雷基奥尼，R.，马尔切塞利，F.，萨尔维奥利，S.，维塔莱，G.，奥利维耶里，F.，斯派克曼，A.M.，DollCrossed，M.E.，..加拉尼亚尼，P.（2017）。 ELOVL2 基因的系统性年龄相关 DNA 高甲基化。细胞复制过程的体内和体外证据。老年学杂志 - A 系列，72(8), 1015–1023。
3. Arneson, A.、Haghani, A.、Thompson, M. J.、Pellegrini, M.、Kwon, S. B.、Vu, H.、Yao, M.、Li, C. Z.、Lu, A. T.、Barnes, B.、Hansen， K.D.、Zhou, W.、Breeze, C.E.、Ernst, J. 和 Horvath, S. (2021)。用于分析保守序列甲基化水平的哺乳动物甲基化阵列。 BioRxiv，2021.01.07.425637。
4. Aliferi, A.、Ballard, D.、Gallidabino, M.D.、Thurtle, H.、Barron, L. 和 Syndercombe Court, D. (2018)。使用大规模并行测序数据和多个机器学习模型进行基于 DNA 甲基化的年龄预测。国际法医科学：遗传学，37, 215–226。
5. Al Muftah, W. A.、Al-Shafai, M.、Zaghlool, S. B.、Visconti, A.、Tsai, P.-C.、Kumar, P.、Spector, T.、Bell, J.、Falchi, M. ，＆Suhre，K.（2016）。阿拉伯人群中 2 型糖尿病与 BMI 的表观遗传关联。临床表观遗传学，8(1)。
6. Belsky, D. W.、Caspi, A.、Houts, R.、Cohen, H. J.、Corcoran, D. L.、Danese, A.、Harrington, H.、Israel, S.、Levine, M. E.、Schaefer, J. D.、Sugden, K .、Williams, B.、Yashin, A. I.、Poulton, R. 和 Moffitt, T. E. (2015)。年轻人生物衰老的量化。美国国家科学院院刊，112(30)，E4104–E4110。
7.Bergsma, T. 和 Rogaeva, E. (2020)。 DNA 甲基化时钟及其对衰老表型和健康寿命的预测能力。神经科学见解，15，263310552094222。
8. Binder, A. M.、Corvalan, C.、Mericq, V.、Pereira, A.、Santos, J. L.、Horvath, S.、Shepherd, J. 和 Michels, K. B. (2018)。表观遗传时钟更快的滴答速度与女孩更快的青春期发育有关。表观遗传学，13(1), 85–94。
9. Bocklandt, S.、Lin, W.、Sehl, M. E.、Sánchez, F. J.、Sinsheimer, J. S.、Horvath, S. 和 Vilain, E. (2011)。年龄的表观遗传预测因子。 《公共科学图书馆一号》，6(6)，e14821。
10. Breitling, L.P.、Saum, K.-U.、Perna, L.、Schöttker, B.、Holleczek, B. 和 Brenner, H. (2016)。在德国队列中，虚弱与表观遗传时钟有关，但与端粒长度无关。临床表观遗传学，8(1), 1–8。