Sappiamo fin troppo bene che la vecchiaia è il principale fattore di rischio per il cancro, le malattie cardiovascolari e la neurodegenerazione. Frustrante, i progressi nella ricerca sull'invecchiamento sono stati ritardati per molti anni a causa della scarsa affidabilità degli strumenti utilizzati per prevedere il tasso di invecchiamento biologico dei pazienti. Per comprendere meglio il processo di invecchiamento e sviluppare interventi, il settore anti-invecchiamento aveva bisogno di accedere a un sistema più efficace per misurare l'età biologica.
Inserisci gli orologi epigenetici. Questi predittori dell'età, basati sulla metilazione del DNA (DNAm), sono diventati importanti nell'ultimo decennio circa, aprendo la strada a studi più quantitativi. Nuovi orologi e applicazioni, inclusa la medicina legale, vengono annunciati frequentemente. Rappresentano una vera svolta, anche se gli aspetti precisi dell'invecchiamento catturati dagli orologi epigenetici rimangono poco chiari. Esaminiamo alcuni degli orologi epigenetici oggi disponibili e riassumiamo i loro punti di forza e di debolezza.
Quindi, DNAm è emerso come uno dei biomarcatori più efficienti per prevedere l'età biologica. Gli orologi epigenetici (noti anche come predittori di età DNAm) sono sviluppati utilizzando CpG (regioni del DNA) che cambiano con l'età. La maggior parte degli orologi è costruita utilizzando qualcosa chiamato modello di regressione penalizzata, che aiuta i ricercatori a selezionare gruppi rilevanti di CpG. Gli orologi vengono quindi utilizzati per stimare l'età cronologica in base alla percentuale di metilazione nei principali siti CpG. Miglioramenti e nuove scoperte stanno arrivando rapidamente.
Accelerazione dell'età
Cominciamo esaminando l'accelerazione dell'età, che si riferisce alla differenza tra l'età epigenetica (eAge) e l'età cronologica (chAge). Questo è associato a diverse condizioni legate all'età. Ad esempio, i pazienti con obesità, sindrome di Down, malattia di Huntington, sindrome di Sotos e sindrome di Werner tendono a mostrare una maggiore accelerazione dell'età. L'accelerazione di eAge è anche collegata alla forma fisica e cognitiva. La variazione dei tassi di invecchiamento epigenetico varia notevolmente a seconda del sesso e dell'origine etnica.
Le persone che sono sufficienti per la vitamina D hanno una minore accelerazione eAge e telomeri leucocitari più lunghi (LTL). Il fumo è stato collegato a un'elevata eAge nelle cellule delle vie aeree e nel tessuto polmonare (rispettivamente di 4,9 e 4,3 anni). Inoltre, i ricercatori hanno stabilito che il fumo durante la gravidanza potrebbe avere un effetto dannoso su eAge nella prole. Nuove scoperte vengono rivelate continuamente, ma è chiaro che gli orologi epigenetici si sono dimostrati precisi nel prevedere l'età biologica.
I primi giorni del design dell'orologio
I primi orologi epigenetici includevano relativamente pochi siti e campioni CpG nei loro set di dati di addestramento, rispetto alle versioni successive. I primi ricercatori hanno creato un orologio da 68 campioni (34 coppie di gemelli) che prevedevano l'età nella saliva con una precisione media di 5,2 anni. Dopo gli studi iniziali, gli orologi epigenetici sono cresciuti in complessità in termini di numero di campioni, tessuti e CpG implementati.
Il primo predittore di età multi-tessuto - l'orologio Horvath o Pan-Tissue - utilizzava 353 CpG e aveva un errore medio di 3,6 anni, senza precedenti all'epoca. L'orologio è stato sviluppato utilizzando 8000 campioni provenienti da 82 studi, inclusi più di 50 tessuti sani. Le dimensioni impressionanti dei dati di allenamento hanno rappresentato un nuovo punto di riferimento nel design dell'orologio. L'orologio di Horvath ha rapidamente guadagnato un'ampia base di fan nella comunità scientifica grazie alla sua capacità di prevedere l'età in più tessuti utilizzando CpG minimi.
Evoluzione del design
L'orologio di Horvath è stato utilizzato anche per stabilire che i tessuti possono invecchiare a velocità diverse. Ad esempio, sembra che il tessuto cerebrale invecchi più lentamente rispetto ad altri tessuti del corpo. Tuttavia, l'orologio non ha funzionato in modo coerente sulle cellule in coltura, in particolare sui fibroblasti.Di conseguenza, Horvath ha deciso di sviluppare un orologio epigenetico che prevedesse l'età di fibroblasti umani, cellule buccali, cellule endoteliali, cheratinociti, cellule linfoblastoidi, campioni di sangue, pelle e saliva. Questo nuovo orologio, chiamato pelle e sangue (S&B) orologio, può prevedere sia i tessuti in vivo che in vitro con grande precisione.
Altri ricercatori hanno successivamente sviluppato un accurato predittore dell'età della pelle. Nel frattempo, l'orologio Zhang, sebbene principalmente addestrato a lavorare sul sangue, è in grado di prevedere l'età del seno, del fegato, del tessuto adiposo e dei muscoli con lo stesso grado di precisione dell'orologio Horvath. Questo orologio supera anche gli orologi Horvath e Hannum quando si tratta di prevedere l'età del sangue. Si distingue per la dimensione dei suoi dati di allenamento, con oltre 13.000 campioni.
Limiti e imprecisioni
Alcune imprecisioni negli orologi epigenetici sono diventate evidenti durante la previsione dell'età delle persone più giovani (sotto i 20 anni) e l'orologio Pediatrico-Buccale-Epigenetico (PedBE) è stato creato per affrontare questo problema. Era mirato specificamente per l'uso nei neonati fino ai 20 anni. Ciò fornisce un buon esempio di come è possibile aumentare l'accuratezza degli orologi epigenetici, non solo prendendo di mira determinati tessuti, ma anche specifici gruppi di età. Tuttavia, nonostante la loro promessa, gli orologi epigenetici presentano ancora alcune limitazioni al momento.
La maggior parte degli orologi epigenetici dipende da un costoso array di metilazione Illumina Infinium, che rende l'applicazione diffusa della tecnologia eAge poco pratica nel campo della scoperta di nuovi farmaci. La piattaforma di sequenziamento Qiagen consente un approccio più conveniente, ma ha i suoi svantaggi. L'uso di orologi ridotti al minimo in ambito forense è ancora in evoluzione e per la maggior parte degli orologi manca la convalida incrociata. I ricercatori hanno dimostrato che sia l'orologio Horvath che l'orologio Hannum sottostimano abitualmente l'età delle persone anziane.
Promessa per il futuro
In sintesi, la previsione di eAge è un nuovo campo entusiasmante e in rapida crescita che ha già trasformato radicalmente il mondo della gerontologia sperimentale. Con l'aumento del numero e della varietà degli orologi epigenetici, aumenta anche la comprensione dell'età biologica da parte dell'umanità. Tuttavia, è ancora presto. Sebbene i modelli lineari siano utili per prevedere l'eAge di individui di età compresa tra 20 e 70 anni, al di fuori di queste età la precisione è più debole.
Gli scienziati stanno anche sperimentando una serie di altre tecniche che non si basano esclusivamente su Dati DNAm. Orologi compositi come PhenoAge e GrimAge sono i primi passi in quella direzione.
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