Tutti conoscono le dimensioni molto variabili, così come la durata della vita, dei diversi mammiferi. Un topo, che pesa meno di un'oncia, vive solo 12-18 mesi. Gli elefanti maschi possono pesare fino a 13.000 libbre e hanno una durata media della vita di 60-70 anni. La balenottera azzurra sovrasta l'elefante e può pesare oltre 400.000 libbre e vivere 80-90 anni.

Tutti gli animali, grandi e piccoli, così come gli esseri umani, acquisiscono regolarmente quelle che sono conosciute come mutazioni somatiche che si verificano durante l'intera vita dell'organismo. Queste mutazioni somatiche sono cambiamenti genetici nelle cellule diverse dalle cellule riproduttive dell'animale, con gli esseri umani che accumulano circa 20-50 di queste mutazioni all'anno.

Sebbene la maggior parte di queste mutazioni sia innocua, alcune di esse possono influenzare il normale funzionamento di una cellula o persino innescare la trasformazione della cellula in cancerosa. Per decenni, i ricercatori hanno creduto che queste mutazioni dovessero in qualche modo giocare un ruolo nell'invecchiamento, ma non avevano i mezzi tecnologici per studiarle. Ora la tecnologia è disponibile e consente agli scienziati di osservare queste mutazioni somatiche nelle cellule normali.

Paradosso di Peto

Ma oltre al possibile ruolo delle mutazioni somatiche nell'invecchiamento, i ricercatori avevano anche un'altra domanda senza risposta sullo sviluppo del cancro, nota come paradosso di Peto.

Il paradosso è il seguente: il cancro si sviluppa da singole cellule. Quindi, animali più grandi, come gli elefanti che hanno molte più cellule rispetto agli animali più piccoli, come un topo, dovrebbero in teoria avere un rischio di cancro più elevato.

Solo che non lo fanno. L'incidenza del cancro in diversi animali è totalmente indipendente dalla loro dimensione corporea. Gli scienziati ipotizzano che, in qualche modo, gli animali più grandi abbiano evoluto una sorta di meccanismo per cui non sviluppano il cancro al tasso che ci si aspetterebbe solo in base alla loro dimensione. Una delle teorie che potrebbe spiegare questo è che gli animali più grandi abbiano un tasso ridotto di accumulo di mutazioni somatiche nelle loro cellule, ma fino ad ora, questo non è stato possibile testarlo.

In un nuovo studio pubblicato il 13 aprile 2022 sulla prestigiosa rivista Nature, gli scienziati hanno esaminato le cellule di sedici specie diverse: colobo bianco e nero, gatto, mucca, cane, furetto, giraffa, focena comune, cavallo, essere umano, leone, topo, ratto talpa nudo, coniglio, ratto, lemure dalla coda ad anelli e tigre. I ricercatori hanno scoperto che nonostante la variazione enorme nelle dimensioni del corpo e nella durata della vita, quando le diverse specie animali raggiungono la fine della loro vita naturale, tutte hanno un numero simile di mutazioni somatiche.

I ricercatori hanno anche scoperto qualcos'altro relativo alla durata della vita, che ha confermato i loro sospetti precedenti. Più lunga è la durata della vita dell'animale, più lento è il tasso con cui si verificano queste mutazioni somatiche. Ciò suggerisce che le speculazioni dei scienziati, durate decenni, riguardo al ruolo delle mutazioni somatiche nel processo di invecchiamento siano corrette.

Ma dopo che gli scienziati hanno tenuto conto della durata della vita, non c'era alcuna associazione tra la dimensione dell'animale e il tasso di mutazioni somatiche, portando i ricercatori a teorizzare che ci siano altri fattori in gioco nella riduzione del rischio di cancro negli animali più grandi rispetto alla loro dimensione corporea.

Invecchiamento e cambiamenti genetici

L'invecchiamento è un processo biologico complesso e multifattoriale, e l'accumulo di cambiamenti genetici sotto forma di mutazioni somatiche non è tutto ciò che accade. Le cellule e i tessuti corporei possono essere danneggiati in molti altri modi, inclusi gli accumuli di proteine mal ripiegate sia all'interno che all'esterno delle cellule, così come i cambiamenti epigenetici, che si verificano a seguito di influenze ambientali.

I cambiamenti epigenetici non comportano effettivamente una modifica del DNA della cellula, ma possono influenzare il modo in cui i geni funzionano alterando il modo in cui il corpo 'legge' una particolare sequenza di DNA. Altri cambiamenti epigenetici possono impedire l'espressione dei geni e, di conseguenza, le proteine codificate da quei geni non vengono mai prodotte.

Cancro e cambiamenti genetici

Uno studio precedente, pubblicato nell'ottobre 2018 dallo stesso gruppo di ricercatori del Wellcome Sanger Institute e del MRC Cancer Unit, Università di Cambridge, ha esaminato le cellule esofagee in persone sane senza segni o sintomi di malattia. Gli scienziati si sono interessati alle cellule esofagee perché sapevano già che le cellule sane accumulano mutazioni somatiche.

Ricerche precedenti hanno rivelato che circa un quarto delle cellule nella pelle normale di una persona presenta mutazioni cancerogene. Ma poiché la pelle umana è esposta al sole e si sa che la luce ultravioletta in essa contenuta aumenta lo sviluppo del cancro, i ricercatori hanno prelevato campioni dall'interno dell'esofago, dove la luce solare non penetra mai.

La ricerca ha rivelato che per le persone ventenni, le cellule sane dell'esofago hanno già almeno diverse centinaia di mutazioni in ciascuna cellula. Questo numero aumenta drasticamente a oltre 2.000 mutazioni per cellula per coloro che sono più anziani.

Ma la scoperta affascinante e piuttosto inaspettata dello studio è stata questa: quando esaminate al microscopio, le cellule esofagee dei partecipanti allo studio, che erano tutti sani e non presentavano sintomi di malattia, apparivano completamente normali. Ma quando gli scienziati hanno esaminato la composizione genetica di quelle stesse cellule, hanno scoperto che i tessuti esofagei erano completamente interpenetrati da mutazioni, tanto che nei soggetti di mezza età, le cellule mutate superavano effettivamente quelle normali!

Queste particolari mutazioni sono state associate al cancro esofageo e sembra che nei soggetti dello studio, queste mutazioni abbiano conferito alle cellule un vantaggio competitivo permettendo loro di 'prendere il sopravvento' sul tessuto circostante per formare un fitto mosaico di cellule mutate.

Questi studi segnano solo l'inizio della comprensione di come i cambiamenti genetici, come le mutazioni somatiche, guidino lo sviluppo del cancro e quale ruolo queste mutazioni giochino nel processo di invecchiamento. Il cancro dell'esofago è notoriamente difficile da trattare, con solo il 20 percento dei pazienti che sopravvive per più di cinque anni dopo la diagnosi.

Comprendere come si sviluppano queste mutazioni somatiche e anche come permettono un vantaggio competitivo per le cellule nell'esofago che le portano potrebbe portare a test diagnostici che potrebbero consentire di scoprire la malattia molto, molto prima, portando a un tasso di sopravvivenza notevolmente migliorato.

Alzheimer e cambiamenti genetici

Le cellule non soccombono sempre ai danni al DNA, poiché dispongono di vie di riparazione per affrontarne gli effetti, ma in malattie come l'Alzheimer, i neuroni (cellule cerebrali) non riescono a tenere il passo con la quantità di danni che viene inflitta. Infatti, nelle persone affette da Alzheimer, i neuroni accumulano mutazioni molto più rapidamente rispetto alle persone senza la malattia.

Queste mutazioni portano all'accumulo di proteine note come amiloide-β e tau che inducono la produzione di specie reattive dell'ossigeno, contribuendo alla morte delle cellule cerebrali. In uno studio pubblicato nell'aprile 2022, i ricercatori hanno scoperto che le persone con Alzheimer avevano un gran numero di nuove mutazioni acquisite nelle loro cellule cerebrali, una quantità sufficiente a disabilitare effettivamente geni importanti per la funzione cerebrale.

Cosa Significa Questa Ricerca per la Tua Salute

La scienza della longevità e dell'invecchiamento, così come le intuizioni sullo sviluppo del cancro, dipendono da questi primi studi genetici fondamentali, che pongono le basi per ulteriori ricerche e lo sviluppo di modalità diagnostiche e terapeutiche. Nel frattempo, devi, come individuo, ottimizzare la tua salute attraverso una combinazione di nutrizione, integrazione mirata, esercizio fisico, sonno di qualità e controllo dello stress per tenere sotto controllo gli effetti di queste inevitabili mutazioni.

Riferimenti:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. I tassi di mutazione somatica aumentano con la durata della vita nei mammiferi. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Cloni mutanti somatici colonizzano l'esofago umano con l'età. Science. 23 nov 2018;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Pubblicato online il 18 ott 2018. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Cambiamenti genomici somatici nei singoli neuroni della malattia di Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1