Le ultime scoperte su NAD+, ritmo circadiano e Anti-Aging
Mentre il ruolo del ritmo circadiano e i benefici anti-aging del NAD+ sono già ben noti, un nuovo studio rivoluzionario, pubblicato appena una settimana fa, fornisce nuove intuizioni su:[i]
- In che misura il NAD+ può alterare l'espressione genica del ritmo circadiano.
- Come il NAD+, con l'aiuto di SIRT1, stabilizza l'attività di BMAL1 reprimendo PER2 e come questo potenzia la trascrizione circadiana.
- Come l'integrazione di NAD+, alterando il ritmo circadiano, ripristina il legame di BMAL1 represso, le oscillazioni cellulari, i ritmi respiratori e i ritmi di attività ai livelli giovanili.
Cos'è il Ritmo Circadiano?
Il ritmo circadiano è talvolta descritto anche come l'orologio interno del tuo corpo, che regola sonnolenza e veglia durante il giorno. Il ritmo circadiano è controllato da una regione del cervello altamente sensibile ai cambiamenti di luce. Ecco perché siamo più vigili quando il sole splende e ci stanchiamo quando si fa buio.
Cos'è il NAD+?
Il NAD+ è una molecola essenziale presente in tutto il corpo. È un componente chiave per circa 500 diverse reazioni enzimatiche che avvengono nel nostro organismo [ii]. Il NAD+ può essere integrato attraverso precursori, come l'NMN (Nicotinamide mononucleotide) e l'NR (Nicotinamide Riboside) [iii].
Cosa si sa attualmente sul ritmo circadiano e sul NAD+?
Con l'avanzare dell'età, il nostro ritmo circadiano inizia a deteriorarsi – ci sentiamo meno svegli quando esposti alla luce solare e meno assonnati quando è buio. In sostanza, l'orologio interno del nostro corpo si attenua [i]. Parallelamente al declino del ritmo circadiano, anche i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età, quindi naturalmente gli scienziati si sono chiesti se esista una correlazione bidirezionale tra i livelli di NAD+ e il ritmo circadiano.
Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'integrazione di NMN (che aumenta i livelli di NAD+) estende la durata della vita di organismi come i topi [ii] e i vermi, e di microrganismi come il lievito [iii]. Inoltre, è stato dimostrato che l'integrazione di NMN protegge dal declino fisico attribuito all'invecchiamento, come la rigenerazione muscolare, un calo della forma fisica, la disfunzione mitocondriale, il deterioramento della vista, l'insulino-resistenza, la disfunzione arteriosa e altro ancora [iv].
Uno studio pubblicato il 4 maggio 2020 ci fornisce nuove intuizioni su come il NAD+ influenzi il ritmo circadiano.
Questo studio in vivo ha esaminato l'integrazione di NR (nicotinamide riboside) (400 mg/kg/giorno) in topi per un periodo di quattro mesi e l'ha confrontata con un gruppo di controllo di topi, a cui è stata somministrata acqua normale. Il NR è un altro precursore del NAD+, proprio come il NMN menzionato in precedenza. Dopo quattro mesi, i geni dei topi sono stati esaminati; la loro espressione genica è cambiata drasticamente. Circa il 50% dei geni dei topi ha mostrato un cambiamento significativo nell'espressione. Alcuni geni:
1. Hanno mostrato una perdita nell'oscillazione del ritmo circadiano
2. Hanno mostrato un aumento dell'oscillazione del ritmo circadiano
3. Hanno mostrato uno spostamento nell'espressione del ritmo circadiano
4. Non sono stati influenzati (circa il 50%)
Sebbene questi fossero risultati notevoli, è emersa una domanda più importante. Come fa il NAD+ a ottenere questi cambiamenti?
Lo studio ha iniziato esaminando il ruolo di BMAL1, che è una proteina coinvolta nella trascrizione di vari geni che influenzano i meccanismi dell'orologio circadiano in tutti i mammiferi, inclusi gli esseri umani. I topi sono stati divisi in due gruppi. Uno di essi aveva livelli normali di NAD+ e BMAL1, mentre il secondo gruppo era composto da topi carenti di BMAL1. Entrambi i gruppi sono stati iniettati con 500 mg/kg di NMN (precursore del NAD+), e campioni di DNA sono stati raccolti quattro ore dopo. Dopo aver esaminato i legami BMAL1 nei campioni, si è concluso che il NAD+ potenzia la trascrizione circadiana stabilizzando BMAL1.
Tuttavia, affinché il NAD+ stabilizzi efficacemente i legami BMAL1, è necessaria la presenza di SIRT1. SIRT1 è una sirtuina, un gruppo di proteine dipendenti dal NAD+. SIRT1 è anche una proteina deacetilasi. Le proteine deacetilasi sono enzimi che rimuovono i gruppi acetili dalla lisina (un amminoacido/proteina comune). Esaminando le cellule che non contengono SIRT1, hanno identificato livelli aumentati di PER2 nel nucleo di queste cellule. PER2 è una proteina nota per sopprimere l'attività di BMAL1.
Sulla base di questi risultati hanno tratto una conclusione: SIRT1 rimuove il gruppo acetile dalle proteine PER2, il che altera PER2, riducendone così l'efficacia nel reprimere l'attività di BMAL1. L'attività di BMAL1 può rimanere stabile e quindi aiutare a riprogrammare la funzione circadiana.
Quindi, mentre ora è noto come il NAD+ influenzi il ritmo circadiano, i ricercatori volevano scoprire se questa fosse effettivamente la causa principale dei noti benefici del NAD+ per la salute.
Per esaminare questo aspetto, due gruppi di topi hanno ricevuto NR per due mesi. Un gruppo era composto da topi giovani di dieci mesi con alti livelli di NAD+, l'altro gruppo consisteva in topi più anziani di 22 mesi, con bassi livelli di NAD+. Entrambi i gruppi hanno ricevuto NR per sei mesi. Dopo questi sei mesi, si è scoperto che il legame BMAL1 represso, le oscillazioni cellulari, i ritmi respiratori e i ritmi di attività dei topi anziani erano stati ripristinati a livelli giovanili paragonabili al gruppo di controllo più giovane.
Riferimenti:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
