Sebbene il ruolo del ritmo circadiano e i benefici anti-invecchiamento del NAD+ siano già ben noti, un nuovo studio rivoluzionario, pubblicato appena una settimana fa, fornisce nuove intuizioni su:[i]

- In che misura il NAD+ può alterare l'espressione genica del ritmo circadiano.
- Come il NAD+, con l'aiuto di SIRT1, stabilizza l'attività di BMAL1 reprimendo PER2 e come questo potenzia la trascrizione circadiana.
- Come l'integrazione di NAD+ altera il ritmo circadiano, ripristina il legame represso di BMAL1, le oscillazioni cellulari, i ritmi di respirazione e i ritmi di attività ai livelli giovanili.

Che cos'è il ritmo circadiano?

Il ritmo circadiano è talvolta descritto anche come l'orologio interno del corpo, che regola la sonnolenza e la veglia durante il giorno. Il ritmo circadiano è controllato da una regione nel cervello altamente reattiva ai cambiamenti di luce. Questo è il motivo per cui siamo più vigili quando splende il sole e ci stanchiamo man mano che si fa buio.

Che cos'è il NAD+?

NAD+ è una molecola essenziale che si può trovare in tutto il corpo. È un componente chiave per circa 500 diverse reazioni enzimatiche che avvengono nei nostri corpi [ii]. NAD+ può essere integrato attraverso precursori, come NMN (Nicotinamide mononucleotide) e NR (Nicotinamide Riboside) [iii].

Cosa si sa attualmente sul ritmo circadiano e NAD+?

Con l'avanzare dell'età, il nostro ritmo circadiano inizia a diminuire – ci sentiamo meno svegli quando esposti alla luce solare e meno assonnati quando è buio. Essenzialmente, l'orologio interno del nostro corpo si attenua [i]. Insieme al declino del ritmo circadiano, anche i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età, quindi naturalmente gli scienziati si sono chiesti se esista una correlazione bidirezionale tra i livelli di NAD+ e il ritmo circadiano.

Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che la supplementazione di NMN (che aumenta i livelli di NAD+) estende la durata della vita di organismi come topi [ii] e vermi e microrganismi, come il lievito [iii]. Inoltre, è stato dimostrato che la supplementazione di NMN protegge dal declino fisico attribuito all'invecchiamento, come la rigenerazione muscolare, il calo della forma fisica, la disfunzione mitocondriale, la diminuzione della vista, la resistenza all'insulina, la disfunzione arteriosa e altro ancora [iv].

Uno studio pubblicato il 4 maggio 2020 ci fornisce nuove intuizioni su come il NAD+ influisce sul ritmo circadiano.

Questo studio in vivo ha esaminato l'integrazione di NR (nicotinamide riboside) (400 mg/kg/giorno) nei topi per un periodo di quattro mesi e lo ha confrontato con un gruppo di controllo di topi, che invece è stato alimentato con semplice acqua. NR è un altro precursore del NAD+, proprio come il suddetto NMN. Dopo quattro mesi, i geni dei topi sono stati esaminati; l'espressione genica è cambiata drasticamente. Circa il 50% dei geni dei topi ha mostrato un cambiamento significativo nell'espressione. Alcuni geni:

1. Ha mostrato una perdita nell'oscillazione del ritmo circadiano
2. Ha mostrato un aumento nell'oscillazione del ritmo circadiano
3. Ha mostrato un cambiamento nell'espressione del ritmo circadiano
4. Erano non influenzati (circa 50%)

Sebbene questi fossero risultati notevoli, è sorta una domanda più importante. Come riesce il NAD+ a ottenere questi cambiamenti?
 

Lo studio ha iniziato a esaminare il ruolo di BMAL1, che è una proteina coinvolta nella trascrizione di vari geni che influenzano i meccanismi dell'orologio circadiano in tutti i mammiferi, compresi gli esseri umani. I topi sono stati divisi in due gruppi. Uno di loro aveva livelli normali di NAD+ e BMAL1, mentre il secondo gruppo era composto da topi carenti di BMAL1. Entrambi i gruppi sono stati iniettati con 500mg/kg di NMN (precursore del NAD+), e campioni di DNA sono stati raccolti quattro ore dopo. Dopo aver esaminato i legami di BMAL1 nei campioni, è stato concluso che NAD+ potenzia la trascrizione circadiana stabilizzando BMAL1.

Tuttavia, perché il NAD+ stabilizzi efficacemente i legami di BMAL1, è necessaria la presenza di SIRT1. SIRT1 è una sirtuina, un gruppo di proteine dipendenti dal NAD+. SIRT1 è anche una deacetilasi proteica. Le deacetilasi proteiche sono enzimi che rimuovono gruppi acetilici dalla lisina (un amminoacido/proteina comune). Osservando le cellule che non contengono SIRT1, hanno identificato livelli aumentati di PER2 nel nucleo di queste cellule. PER2 è una proteina nota per sopprimere l'attività di BMAL1.

Sulla base di questi risultati hanno tratto la conclusione che: SIRT1 rimuove il gruppo acetile dalle proteine PER2, il che altera PER2, riducendo così la sua efficacia nel reprimere l'attività di BMAL1. L'attività di BMAL1 può rimanere stabile e quindi aiutare a riprogrammare la funzione circadiana.

Quindi, mentre ora è noto come il NAD+ influenzi il ritmo circadiano, i ricercatori volevano scoprire se questo sia effettivamente la causa principale dei ben noti benefici per la salute del NAD+.

Per esaminare questo, due gruppi di topi sono stati trattati con NR per due mesi. Un gruppo era composto da topi giovani di dieci mesi con alti livelli di NAD+, l'altro gruppo consisteva in topi più anziani di 22 mesi con bassi livelli di NAD+. Entrambi i gruppi sono stati trattati con NR per sei mesi. Dopo questi sei mesi, hanno scoperto che il legame BMAL1 represso, le oscillazioni cellulari, i ritmi respiratori e i ritmi di attività dei topi anziani erano stati ripristinati a livelli giovanili comparabili al gruppo di controllo più giovane.

Riferimenti:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367