Genetika, dlouhověkost a rakovina - současný výzkum odhaluje překvapivá zjištění
Každý je obeznámen s široce se lišícími velikostmi a délkami života různých savců. Myš, vážící méně než unci, žije pouhých 12 až 18 měsíců. Samci slonů mohou vážit až 13 000 liber a mají průměrnou délku života 60 až 70 let. Modrá velryba převyšuje slona a může vážit přes ohromujících 400 000 liber a dožívá se 80 až 90 let.
Všechna zvířata, velká i malá, stejně jako lidé, pravidelně získávají tzv. somatické mutace, které se vyskytují během života organismu. Tyto somatické mutace jsou genetické změny v buňkách jiných než reprodukčních buňkách zvířete, přičemž lidé hromadí kolem 20 až 50 těchto mutací ročně.
Ačkoli je většina těchto mutací neškodná, některé z nich mohou ovlivnit normální fungování buňky nebo dokonce spustit její přeměnu na rakovinnou. Po desetiletí vědci věřili, že tyto mutace musí nějakým způsobem také hrát roli ve stárnutí, ale neměli technologické prostředky k jejich studiu. Nyní je k dispozici technologie, která umožňuje vědcům pozorovat tyto somatické mutace v normálních buňkách.
Petoův paradox
Kromě možné role somatických mutací ve stárnutí měli vědci také další nezodpovězenou otázku týkající se vývoje rakoviny, známou jako Petoův paradox.
Paradox je následující: rakovina se vyvíjí z jednotlivých buněk. Takže větší zvířata, jako jsou sloni, která mají mnohem více buněk než menší zvířata, jako je myš, by teoreticky měla mít vyšší riziko rakoviny.
Jenže tomu tak není. Výskyt rakoviny u různých zvířat je zcela nezávislý na jejich velikosti těla. Vědci spekulují, že větší zvířata si nějakým způsobem vyvinula mechanismus, díky kterému se u nich rakovina nevyvíjí v míře, která by odpovídala pouze jejich velikosti. Jedna z teorií, která by to mohla vysvětlit, je, že větší zvířata mají sníženou rychlost akumulace somatických mutací ve svých buňkách, ale až dosud to nebylo možné otestovat.
Ve studii zveřejněné 13. dubna 2022 v prestižním časopise Nature vědci zkoumali buňky šestnácti různých druhů: gueréza pláštíková, kočka, kráva, pes, fretka, žirafa, sviňucha obecná, kůň, člověk, lev, myš, rypoš lysý, králík, potkan, lemur kata a tygr. Výzkumníci zjistili, že navzdory obrovské variabilitě ve velikosti těla i délce života mají různé druhy zvířat na konci svého přirozeného života podobný počet somatických mutací.
Výzkumníci také objevili něco dalšího souvisejícího s délkou života, což potvrdilo jejich dřívější podezření. Čím delší je délka života zvířete, tím pomaleji dochází k těmto somatickým mutacím. To naznačuje, že desetileté spekulace vědců o tom, že somatické mutace hrají roli v procesu stárnutí, jsou správné.
Ale poté, co vědci zohlednili délku života, nebyla nalezena žádná souvislost mezi velikostí zvířete a rychlostí somatických mutací, což vedlo výzkumníky k teorii, že existují další faktory ovlivňující snížení rizika rakoviny u větších zvířat vzhledem k jejich tělesné velikosti.
Stárnutí a genetické změny
Stárnutí je složitý a multifaktoriální biologický proces, a akumulace genetických změn ve formě somatických mutací není vše, co se děje. Buňky a tělesné tkáně mohou být poškozeny mnoha jinými způsoby, včetně akumulace nesprávně složených proteinů jak uvnitř, tak i mimo buňky, stejně jako epigenetickými změnami, které vznikají v důsledku vlivů prostředí.
Epigenetické změny ve skutečnosti nevedou ke změně DNA buňky, ale mohou ovlivnit způsob, jakým geny fungují, tím, že změní, jak tělo „čte“ konkrétní sekvenci DNA. Jiné epigenetické změny mohou zabránit expresi genů a v důsledku toho se proteiny kódované těmito geny nikdy nevytvoří.
Rakovina a genetické změny
Dřívější studie, publikovaná v říjnu 2018 touto stejnou skupinou výzkumníků z Wellcome Sanger Institute a MRC Cancer Unit, University of Cambridge, se zabývala buňkami jícnu u zdravých lidí bez známek nebo příznaků nemoci. Vědci se začali zajímat o buňky jícnu, protože již věděli, že zdravé buňky akumulují somatické mutace.
Předchozí výzkum odhalil, že přibližně čtvrtina buněk v normální kůži člověka má mutace způsobující rakovinu. Ale protože je lidská kůže vystavena slunci a ultrafialové světlo, které obsahuje, je známé tím, že zvyšuje rozvoj rakoviny, vědci odebrali vzorky z vnitřku jícnu, kam by se sluneční světlo nikdy nedostalo.
Výzkum odhalil, že u lidí ve věku dvaceti let mají zdravé buňky z jícnu již alespoň několik stovek mutací v každé buňce. Tento počet dramaticky narůstá na více než 2 000 mutací na buňku u starších osob.
Ale fascinujícím a poněkud neočekávaným zjištěním studie bylo toto: při zkoumání pod mikroskopem vypadaly jícnové buňky účastníků studie, kteří byli všichni zdraví a neměli žádné příznaky nemoci, zcela normálně. Když však vědci zkoumali genetickou výbavu těchto stejných buněk, zjistili, že jícnové tkáně byly zcela protkány mutacemi, a to natolik, že u středně starých účastníků studie mutantní buňky skutečně převyšovaly ty normální!
Tyto konkrétní mutace byly spojeny s rakovinou jícnu a zdá se, že u studovaných subjektů poskytly těmto buňkám konkurenční výhodu a umožnily jim „převzít“ okolní tkáň a vytvořit hustou mozaiku mutovaných buněk.
Tyto studie představují pouze začátek pochopení, jak genetické změny, jako jsou somatické mutace, pohánějí vývoj rakoviny a jakou roli tyto mutace hrají v procesu stárnutí. Rakovina jícnu je notoricky obtížně léčitelná, přičemž pouze 20 procent pacientů přežije déle než pět let po diagnóze.
Pochopení toho, jak se tyto somatické mutace vyvíjejí a také umožňují konkurenční výhodu pro buňky v jícnu, které je nesou, by mohlo vést k diagnostickým testům, které by mohly umožnit objevení nemoci mnohem, mnohem dříve, což by vedlo k výrazně zlepšené míře přežití.
Alzheimerova choroba a genetické změny
Buňky ne vždy podléhají poškození DNA, protože mají opravné mechanismy, které se s účinky vypořádávají, ale u nemocí, jako je Alzheimerova choroba, neurony (mozkové buňky) nedokážou držet krok s množstvím způsobeného poškození. Ve skutečnosti se u lidí s Alzheimerovou chorobou neurony hromadí mutace mnohem rychleji než u lidí bez této nemoci.
Tyto mutace vedou k hromadění proteinů známých jako amyloid-β a tau, které indukují produkci reaktivních kyslíkových druhů, což přispívá k úmrtí mozkových buněk. Ve studii publikované v dubnu 2022 vědci zjistili, že lidé s Alzheimerovou chorobou měli velké množství nově získaných mutací ve svých mozkových buňkách, což je množství dostatečně velké na to, aby skutečně deaktivovalo geny důležité pro funkci mozku.
Co tento výzkum znamená pro vaše zdraví
Věda o dlouhověkosti a stárnutí, stejně jako poznatky o vývoji rakoviny, závisí na těchto raných základních genetických studiích, které vytvářejí základ pro další výzkum a vývoj diagnostických a terapeutických modalit. Mezitím musíte jako jednotlivec optimalizovat své zdraví kombinací výživy, cílené suplementace, cvičení, kvalitního spánku a kontroly stresu, abyste udrželi účinky těchto nevyhnutelných mutací pod kontrolou.
Reference:
1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Míry somatických mutací se škálují s délkou života napříč savci. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatické mutantní klony kolonizují lidský jícen s věkem. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.
3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatické genomické změny v jednotlivých neuronech Alzheimerovy choroby. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1