Relojes Epigenéticos como Predictores de Edad: Su Historia, Fortalezas y Limitaciones
Sabemos muy bien que la vejez es el principal factor de riesgo para el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la neurodegeneración. Frustrantemente, los avances en la investigación del envejecimiento se retrasaron durante muchos años debido a la poca fiabilidad de las herramientas utilizadas para predecir la tasa de envejecimiento biológico de los pacientes. Para comprender mejor el proceso de envejecimiento y desarrollar intervenciones, el campo de la anti-edad necesitaba acceso a un sistema más efectivo para medir la edad biológica.
Introducción a los relojes epigenéticos. Estos predictores de edad, basados en la metilación del ADN (DNAm), han ganado prominencia en la última década aproximadamente, allanando el camino para estudios más cuantitativos. Nuevos relojes y aplicaciones, incluyendo la forense, se anuncian con frecuencia. Representan un verdadero avance, aunque los aspectos precisos del envejecimiento capturados por los relojes epigenéticos siguen siendo inciertos. Veamos algunos de los relojes epigenéticos disponibles hoy en día y resumamos sus fortalezas y debilidades.
Así, el DNAm ha surgido como uno de los biomarcadores más eficientes para predecir la edad biológica. Los relojes epigenéticos (también conocidos como predictores de edad DNAm) se desarrollan utilizando CpGs (regiones del ADN) que cambian con la edad. La mayoría de los relojes se construyen utilizando algo llamado modelo de regresión penalizada, que ayuda a los investigadores a seleccionar grupos relevantes de CpGs. Luego, los relojes se utilizan para estimar la edad cronológica basada en el porcentaje de metilación en sitios clave de CpG. Las mejoras y nuevos descubrimientos están llegando rápidamente.
Aceleración de la Edad
Comencemos analizando la aceleración de la edad, que se refiere a la diferencia entre la edad epigenética (eAge) y la edad cronológica (chAge). Esto está asociado con varias condiciones relacionadas con la edad. Por ejemplo, los pacientes con obesidad, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, síndrome de Sotos y síndrome de Werner tienden a mostrar una mayor aceleración de la edad. La aceleración de eAge también está vinculada con la aptitud física y cognitiva. La variación en las tasas de envejecimiento epigenético varía considerablemente según el sexo y el origen étnico.
Las personas que tienen suficiente vitamina D presentan una menor aceleración de la eEdad y telómeros leucocitarios (LTL) más largos. Se ha relacionado el tabaquismo con un aumento de la eEdad en las células de las vías respiratorias y el tejido pulmonar (en 4,9 y 4,3 años respectivamente). Además, los investigadores han establecido que fumar durante el embarazo podría tener un efecto perjudicial en la eEdad de la descendencia. Constantemente se revelan nuevos hallazgos, pero está claro que los relojes epigenéticos han demostrado ser precisos para predecir la edad biológica.
Los primeros días del diseño de relojes
Los primeros relojes epigenéticos incluían relativamente pocos sitios CpG y muestras en sus conjuntos de datos de entrenamiento, en comparación con versiones posteriores. Los primeros investigadores crearon un reloj a partir de 68 muestras (34 pares de gemelos) que predecía la edad en saliva con una precisión promedio de 5.2 años. Después de los estudios iniciales, los relojes epigenéticos aumentaron en complejidad en términos del número de muestras, tejidos y CpGs implementados.
El primer predictor de edad multi-tejido — el reloj de Horvath o Pan-Tissue — utilizó 353 CpGs y tuvo un error medio de 3.6 años, algo sin precedentes en ese momento. El reloj fue desarrollado utilizando 8000 muestras de 82 estudios, incluyendo más de 50 tejidos sanos. El impresionante tamaño de los datos de entrenamiento representó un nuevo punto de referencia en el diseño de relojes. El reloj de Horvath rápidamente ganó una gran base de seguidores en la comunidad científica debido a su capacidad para predecir la edad en múltiples tejidos utilizando un número mínimo de CpGs.
Evolución del Diseño
El reloj de Horvath también se utilizó para establecer que los tejidos pueden envejecer a diferentes ritmos. Por ejemplo, parece que el tejido cerebral envejece más lentamente en comparación con otros tejidos del cuerpo. Sin embargo, el reloj no funcionó de manera consistente en células cultivadas, particularmente fibroblastos. Como resultado, Horvath se propuso desarrollar un reloj epigenético que predijera la edad de fibroblastos humanos, células bucales, células endoteliales, queratinocitos, células linfoblastoides, sangre, piel y muestras de saliva. Este nuevo reloj, llamado reloj de piel y sangre (S&B), puede predecir tanto tejidos in vivo como in vitro con gran precisión.
Otros investigadores desarrollaron posteriormente un predictor preciso de la edad de la piel. Mientras tanto, el reloj de Zhang, aunque fue entrenado principalmente para trabajar con sangre, es capaz de predecir las edades del tejido mamario, hepático, adiposo y muscular con el mismo grado de precisión que el reloj de Horvath. Este reloj también supera a los relojes de Horvath y Hannum cuando se trata de predecir la edad de la sangre. Se distingue por el tamaño de sus datos de entrenamiento, con más de 13,000 muestras.
Limitaciones e inexactitudes
Algunas inexactitudes en los relojes epigenéticos se hicieron evidentes al predecir la edad de personas más jóvenes (menores de 20 años), y se creó el reloj Epigenético-Pediátrico-Bucal (PedBE) para abordar este problema. Estaba destinado específicamente para su uso en recién nacidos hasta los 20 años. Esto proporciona un buen ejemplo de cómo se puede mejorar la precisión de los relojes epigenéticos, no solo apuntando a ciertos tejidos, sino también a grupos de edad específicos. Sin embargo, a pesar de su promesa, los relojes epigenéticos aún presentan algunas limitaciones en la actualidad.
La mayoría de los relojes epigenéticos dependen de una costosa matriz de metilación Illumina Infinium, lo que hace que la aplicación generalizada de la tecnología eAge sea impráctica en el campo del descubrimiento de nuevos fármacos. La plataforma de secuenciación Qiagen permite un enfoque más rentable, pero tiene sus propios inconvenientes. El uso de relojes minimizados en forense aún está evolucionando y falta validación cruzada para la mayoría de los relojes. Los investigadores han demostrado que tanto los relojes de Horvath como los de Hannum subestiman rutinariamente la edad de las personas mayores.
Promesa para el futuro
En resumen, la predicción de la eEdad es un campo nuevo y emocionante que está creciendo rápidamente y que ya ha transformado radicalmente el mundo de la gerontología experimental. A medida que aumenta el número y la variedad de relojes epigenéticos, también lo hace la comprensión de la humanidad sobre la edad biológica. Sin embargo, aún es temprano. Aunque los modelos lineales son útiles para predecir la eEdad de individuos entre las edades de 20 y 70 años, hay una precisión menor fuera de estos rangos de edad.
Los científicos también están experimentando con una variedad de otras técnicas que no dependen exclusivamente de los datos de DNAm. Relojes compuestos como PhenoAge y GrimAge son los primeros pasos en esa dirección.
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