Les horloges épigénétiques comme prédicteurs de l'âge : leur histoire, leurs forces et leurs limites
Nous savons trop bien que la vieillesse est le principal facteur de risque pour le cancer, les maladies cardiovasculaires et la neurodégénérescence. Frustrant, les avancées dans la recherche sur le vieillissement ont été retardées pendant de nombreuses années en raison de la faible fiabilité des outils utilisés pour prédire le taux de vieillissement biologique des patients. Pour mieux comprendre le processus de vieillissement et développer des interventions, le domaine de l'anti-âge avait besoin d'un système plus efficace pour mesurer l'âge biologique.
Entrez les horloges épigénétiques. Ces prédicteurs d'âge, basés sur la méthylation de l'ADN (DNAm), ont gagné en importance au cours de la dernière décennie environ, ouvrant la voie à des études plus quantitatives. De nouvelles horloges et applications, y compris en criminalistique, sont fréquemment annoncées. Elles représentent une véritable avancée, même si les aspects précis du vieillissement capturés par les horloges épigénétiques restent flous. Examinons quelques-unes des horloges épigénétiques disponibles aujourd'hui et résumons leurs forces et faiblesses.
Ainsi, l'ADNm est devenu l'un des biomarqueurs les plus efficaces pour prédire l'âge biologique. Les horloges épigénétiques (également connues sous le nom de prédicteurs d'âge ADNm) sont développées en utilisant des CpG (régions de l'ADN) qui changent avec l'âge. La plupart des horloges sont construites en utilisant ce que l'on appelle un modèle de régression pénalisée, qui aide les chercheurs à sélectionner des groupes pertinents de CpG. Les horloges sont ensuite utilisées pour estimer l'âge chronologique en fonction du pourcentage de méthylation aux sites CpG clés. Les améliorations et les nouvelles découvertes arrivent à un rythme soutenu.
Accélération de l'âge
Commençons par examiner l'accélération de l'âge, qui fait référence à la différence entre l'âge épigénétique (eAge) et l'âge chronologique (chAge). Cela est associé à plusieurs conditions liées à l'âge. Par exemple, les patients souffrant d'obésité, du syndrome de Down, de la maladie de Huntington, du syndrome de Sotos et du syndrome de Werner ont tendance à montrer une accélération de l'âge accrue. L'accélération de l'eAge est également liée à la forme physique et cognitive. La variation des taux de vieillissement épigénétique varie considérablement en fonction du sexe et de l'origine ethnique.
Les personnes qui ont un apport suffisant en vitamine D présentent une accélération de l'âge épigénétique (eAge) plus faible et des télomères leucocytaires (LTL) plus longs. Le tabagisme a été associé à une augmentation de l'eAge dans les cellules des voies respiratoires et les tissus pulmonaires (de 4,9 et 4,3 ans respectivement). De plus, les chercheurs ont établi que fumer pendant la grossesse pourrait avoir un effet néfaste sur l'eAge chez les descendants. De nouvelles découvertes sont révélées en permanence, mais il est clair que les horloges épigénétiques se sont avérées précises pour prédire l'âge biologique.
Les premiers jours de la conception des horloges
Les premières horloges épigénétiques comprenaient relativement peu de sites CpG et d'échantillons dans leurs ensembles de données d'entraînement, comparé aux versions ultérieures. Les premiers chercheurs ont créé une horloge à partir de 68 échantillons (34 paires de jumeaux) qui prédisait l'âge dans la salive avec une précision moyenne de 5,2 ans. Après les études initiales, les horloges épigénétiques ont gagné en complexité en termes de nombre d'échantillons, de tissus et de CpG implémentés.
Le premier prédicteur d'âge multi-tissus — l'horloge de Horvath ou horloge pan-tissulaire — utilisait 353 CpG et avait une erreur moyenne de 3,6 ans, sans précédent à l'époque. L'horloge a été développée en utilisant 8000 échantillons provenant de 82 études, incluant plus de 50 tissus sains. La taille impressionnante des données d'entraînement représentait un nouveau point de référence dans la conception des horloges. L'horloge de Horvath a rapidement gagné une grande base de fans dans la communauté scientifique en raison de sa capacité à prédire l'âge dans plusieurs tissus en utilisant un nombre minimal de CpG.
Évolution du design
L'horloge de Horvath a également été utilisée pour établir que les tissus peuvent vieillir à des rythmes différents. Par exemple, il semble que le tissu cérébral vieillit plus lentement par rapport aux autres tissus du corps. Cependant, l'horloge ne fonctionnait pas de manière cohérente sur les cellules cultivées, en particulier les fibroblastes. En conséquence, Horvath s'est efforcé de développer une horloge épigénétique qui prédit l'âge des fibroblastes humains, des cellules buccales, des cellules endothéliales, des kératinocytes, des cellules lymphoblastoïdes, du sang, de la peau et des échantillons de salive. Cette nouvelle horloge, appelée l'horloge peau et sang (S&B), peut prédire avec grande précision les tissus in vivo et in vitro.
D'autres chercheurs ont ensuite développé un prédicteur précis de l'âge de la peau. Pendant ce temps, l'horloge Zhang, bien que principalement entraînée pour fonctionner sur le sang, est capable de prédire les âges des tissus mammaires, hépatiques, adipeux et musculaires avec le même degré de précision que l'horloge Horvath. Cette horloge surpasse également les horloges Horvath et Hannum en ce qui concerne la prédiction de l'âge du sang. Elle se distingue par la taille de ses données d'entraînement, avec plus de 13 000 échantillons.
Limitations et inexactitudes
Certaines inexactitudes dans les horloges épigénétiques sont devenues évidentes lors de la prédiction de l'âge des jeunes personnes (moins de 20 ans), et l'horloge Pédiatrique-Buccale-Épigénétique (PedBE) a été créée pour résoudre ce problème. Elle était spécifiquement destinée à être utilisée chez les nouveau-nés jusqu'aux jeunes de 20 ans. Cela fournit un bon exemple de la manière dont la précision des horloges épigénétiques peut être améliorée — non seulement en ciblant certains tissus, mais aussi des groupes d'âge spécifiques. Cependant, malgré leurs promesses, les horloges épigénétiques souffrent encore de certaines limitations à l'heure actuelle.
La plupart des horloges épigénétiques dépendent d'une coûteuse matrice de méthylation Illumina Infinium, ce qui rend l'application généralisée de la technologie eAge impraticable dans le domaine de la découverte de nouveaux médicaments. La plateforme de séquençage Qiagen permet une approche plus rentable, mais elle présente ses propres inconvénients. L'utilisation des horloges minimisées en criminalistique est encore en évolution et la validation croisée manque pour la plupart des horloges. Les chercheurs ont montré que les horloges de Horvath et de Hannum sous-estiment régulièrement l'âge des personnes âgées.
Promesse pour l'avenir
En résumé, la prédiction de l'eAge est un nouveau domaine passionnant et en pleine croissance qui a déjà radicalement transformé le monde de la gérontologie expérimentale. À mesure que le nombre et la variété des horloges épigénétiques augmentent, la compréhension de l'âge biologique par l'humanité s'accroît également. Cependant, il est encore tôt. Bien que les modèles linéaires soient utiles pour prédire l'eAge des individus âgés de 20 à 70 ans, leur précision est plus faible en dehors de ces âges.
Les scientifiques expérimentent également une gamme d'autres techniques qui ne reposent pas exclusivement sur les données de l'ADN. Des horloges composites telles que PhenoAge et GrimAge sont les premières étapes dans cette direction.
Références:
1. Baker, G. T., & Sprott, R. L. (1988). Biomarqueurs du vieillissement. Experimental Gerontology, 23(4-5), 223–239
2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ravaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., Dollé, M. E. T., … Garagnani, P. (2017). Hyperméthylation systémique de l'ADN associée à l'âge du gène ELOVL2. Preuves in vivo et in vitro d'un processus de réplication cellulaire. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 72(8), 1015–1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021). Un tableau de méthylation mammifère pour profiler les niveaux de méthylation à des séquences conservées. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018). Prédiction de l'âge basée sur la méthylation de l'ADN en utilisant des données de séquençage massivement parallèle et plusieurs modèles d'apprentissage automatique. Forensic Science International: Genetics, 37, 215–226.
5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M., & Suhre, K. (2016). Associations épigénétiques du diabète de type 2 et de l'IMC dans une population arabe. Clinical Epigenetics, 8(1).
6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R., & Moffitt, T. E. (2015). Quantification de l'âge biologique chez les jeunes adultes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104–E4110.
7. Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). Les horloges de méthylation de l'ADN et leur capacité prédictive pour les phénotypes du vieillissement et la durée de vie en bonne santé. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). Un rythme plus rapide de l'horloge épigénétique est associé à un développement pubertaire plus rapide chez les filles. Épigénétique, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011). Prédicteur épigénétique de l'âge. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). La fragilité est associée à l'horloge épigénétique mais pas à la longueur des télomères dans une cohorte allemande. Clinical Epigenetics, 8(1), 1–8.