Każdy zna szeroko zróżnicowane rozmiary, jak i długości życia różnych ssaków. Mysz, ważąca mniej niż uncję, żyje zaledwie 12 do 18 miesięcy. Słonie samce mogą ważyć do 13 000 funtów i mają średnią długość życia od 60 do 70 lat. Płetwal błękitny przewyższa słonia i może ważyć ponad oszałamiające 400 000 funtów oraz żyć od 80 do 90 lat.

Wszystkie zwierzęta, zarówno duże, jak i małe, a także ludzie, regularnie nabywają tzw. mutacje somatyczne, które występują w ciągu życia organizmu. Te mutacje somatyczne to zmiany genetyczne w komórkach innych niż komórki rozrodcze zwierzęcia, przy czym ludzie gromadzą około 20 do 50 takich mutacji rocznie.

Podczas gdy większość z tych mutacji jest nieszkodliwa, niektóre z nich mogą wpływać na normalne funkcjonowanie komórki, a nawet powodować, że komórka staje się nowotworowa. Przez dziesięciolecia naukowcy wierzyli, że te mutacje muszą w jakiś sposób odgrywać rolę w procesie starzenia, ale nie mieli technologicznych środków, aby je badać. Obecnie dostępna jest technologia, która umożliwia naukowcom obserwację tych somatycznych mutacji w normalnych komórkach.

Paradoks Peto

„Ale oprócz możliwej roli mutacji somatycznych w starzeniu się, naukowcy mieli również inne, nieodpowiedziane pytanie dotyczące rozwoju raka, znane jako paradoks Peto.”

Paradoks wygląda następująco: rak rozwija się z pojedynczych komórek. Więc większe zwierzęta, takie jak słonie, które mają znacznie więcej komórek niż mniejsze zwierzęta, jak mysz, powinny teoretycznie mieć wyższe ryzyko zachorowania na raka.

Tylko że tak nie jest. Występowanie raka u różnych zwierząt jest całkowicie niezależne od ich rozmiaru ciała. Naukowcy spekulują, że w jakiś sposób większe zwierzęta wyewoluowały pewien mechanizm, dzięki któremu nie rozwijają raka w tempie, które można by oczekiwać wyłącznie na podstawie ich rozmiaru. Jedna z teorii, która może to wyjaśniać, mówi, że większe zwierzęta mają zmniejszoną szybkość akumulacji mutacji somatycznych w swoich komórkach, ale do tej pory nie było to możliwe do przetestowania.

W nowym badaniu opublikowanym 13 kwietnia 2022 roku w prestiżowym czasopiśmie Nature, naukowcy zbadali komórki szesnastu różnych gatunków: czarno-białej małpy colobus, kota, krowy, psa, fretki, żyrafy, morświna, konia, człowieka, lwa, myszy, nagiego kretoszczura, królika, szczura, lemura katta i tygrysa. Badacze odkryli, że pomimo ogromnej różnorodności w rozmiarze ciała oraz długości życia, gdy różne gatunki zwierząt osiągają koniec swojego naturalnego życia, wszystkie mają podobną liczbę mutacji somatycznych.

Naukowcy odkryli również coś innego związanego z długością życia, co potwierdziło ich wcześniejsze podejrzenia. Im dłuższa długość życia zwierzęcia, tym wolniejsza jest szybkość, z jaką występują te mutacje somatyczne. Sugeruje to, że wieloletnie spekulacje naukowców na temat roli mutacji somatycznych w procesie starzenia są poprawne.

Jednak po uwzględnieniu długości życia przez naukowców, nie stwierdzono związku między wielkością zwierzęcia a tempem mutacji somatycznych, co skłoniło badaczy do teoretyzowania, że istnieją inne czynniki wpływające na zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka u większych zwierząt w stosunku do ich rozmiaru ciała.

Starzenie się i zmiany genetyczne

Starzenie się jest złożonym i wieloczynnikowym procesem biologicznym, a kumulacja zmian genetycznych w postaci mutacji somatycznych to nie wszystko, co się dzieje. Komórki i tkanki ciała mogą być uszkadzane na wiele innych sposobów, w tym przez nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych białek zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz komórek, a także przez zmiany epigenetyczne, które zachodzą w wyniku wpływów środowiskowych.

Zmiany epigenetyczne nie powodują faktycznej zmiany w DNA komórki, ale mogą wpływać na sposób działania genów poprzez zmianę sposobu, w jaki organizm "odczytuje" określoną sekwencję DNA. Inne zmiany epigenetyczne mogą zapobiegać ekspresji genów, w wyniku czego białka kodowane przez te geny nigdy nie są wytwarzane.

Rak i zmiany genetyczne

Wcześniejsze badanie, opublikowane w październiku 2018 roku przez tę samą grupę badaczy z Wellcome Sanger Institute i MRC Cancer Unit, Uniwersytetu Cambridge, dotyczyło komórek przełyku u zdrowych osób bez oznak lub objawów choroby. Naukowcy zainteresowali się komórkami przełyku, ponieważ już wiedzieli, że zdrowe komórki gromadzą mutacje somatyczne.

Poprzednie badania ujawniły, że około jedna czwarta komórek w normalnej skórze człowieka ma mutacje prowadzące do raka. Jednakże, ponieważ ludzka skóra jest narażona na działanie słońca, a zawarte w nim światło ultrafioletowe jest znane z tego, że zwiększa rozwój raka, badacze pobrali próbki z wnętrza przełyku, gdzie światło słoneczne nigdy nie dociera.

Badania wykazały, że u osób w wieku dwudziestu kilku lat zdrowe komórki przełyku mają już co najmniej kilkaset mutacji w każdej komórce. Liczba ta dramatycznie wzrasta do ponad 2000 mutacji na komórkę u osób starszych.

Jednak fascynującym i dość nieoczekiwanym odkryciem badania było to: kiedy komórki przełyku uczestników badania, którzy byli zdrowi i nie mieli objawów choroby, zostały zbadane pod mikroskopem, wyglądały całkowicie normalnie. Jednak gdy naukowcy zbadali skład genetyczny tych samych komórek, odkryli, że tkanki przełyku były całkowicie przeniknięte mutacjami, do tego stopnia, że u badanych w średnim wieku komórki zmutowane faktycznie przewyższały liczebnie te normalne!

Te konkretne mutacje zostały powiązane z rakiem przełyku i wydaje się, że u badanych osób te mutacje dały komórkom przewagę konkurencyjną i pozwoliły im "przejąć" otaczającą tkankę, tworząc gęstą mozaikę zmutowanych komórek.

Te badania stanowią dopiero początek zrozumienia, w jaki sposób zmiany genetyczne, takie jak mutacje somatyczne, napędzają rozwój raka i jaką rolę te mutacje odgrywają w procesie starzenia się. Rak przełyku jest notorycznie trudny do leczenia, a tylko 20 procent pacjentów przeżywa dłużej niż pięć lat po postawieniu diagnozy.

Zrozumienie, jak te mutacje somatyczne się rozwijają i jak dają przewagę konkurencyjną komórkom w przełyku, które je posiadają, może prowadzić do opracowania testów diagnostycznych, które umożliwią wykrycie choroby znacznie, znacznie wcześniej, co z kolei może prowadzić do znacznie lepszej przeżywalności.

Zmiany genetyczne a choroba Alzheimera

Komórki nie zawsze poddają się uszkodzeniom DNA, ponieważ mają szlaki naprawcze do radzenia sobie z ich skutkami, ale w chorobach takich jak Alzheimer, neurony (komórki mózgowe) nie nadążają za ilością wyrządzanych szkód. W rzeczywistości, u osób z chorobą Alzheimera, neurony gromadzą mutacje znacznie szybciej niż u osób bez tej choroby.

Te mutacje prowadzą do nagromadzenia się białek znanych jako amyloid-β i tau, które indukują produkcję reaktywnych form tlenu, przyczyniając się do śmierci komórek mózgowych. W badaniu opublikowanym w kwietniu 2022 roku naukowcy odkryli, że osoby z chorobą Alzheimera miały dużą liczbę nowo nabytych mutacji w swoich komórkach mózgowych, w ilości wystarczającej do faktycznego wyłączenia genów ważnych dla funkcjonowania mózgu.

Co to badanie oznacza dla Twojego zdrowia

Nauka o długowieczności i starzeniu się, a także wgląd w rozwój raka, opiera się na tych wczesnych podstawowych badaniach genetycznych, które tworzą podstawy dla dalszych badań i rozwoju metod diagnostycznych i terapeutycznych. W międzyczasie, jako jednostka, musisz optymalizować swoje zdrowie poprzez połączenie odżywiania, ukierunkowanej suplementacji, ćwiczeń, jakościowego snu i kontroli stresu, aby utrzymać w ryzach skutki tych nieuniknionych mutacji.

Bibliografia:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Wskaźniki mutacji somatycznych rosną wraz z długością życia u ssaków. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatyczne klony mutantów kolonizują ludzki przełyk z wiekiem. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatyczne zmiany genomowe w pojedynczych neuronach choroby Alzheimera. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1