Alle er kjent med de svært varierende størrelsene, så vel som levetidene, til forskjellige pattedyr. En mus, som veier under en unse, lever bare 12 til 18 måneder. Hann-elefanter kan veie opptil 13 000 pund og har en gjennomsnittlig levetid på 60 til 70 år. Blåhvalen overgår elefanten og kan veie over utrolige 400 000 pund og kan leve 80 til 90 år.

Alle dyr, store og små, samt mennesker, får regelmessig det som kalles somatiske mutasjoner som oppstår gjennom organismens levetid. Disse somatiske mutasjonene er genetiske endringer i celler som ikke er dyrets reproduktive celler, og mennesker akkumulerer rundt 20 til 50 av disse mutasjonene i året.

Selv om de fleste av disse mutasjonene er ufarlige, kan noen av dem påvirke den normale funksjonen til en celle eller til og med utløse at cellen blir kreftfremkallende. I flere tiår har forskere trodd at disse mutasjonene på en eller annen måte også må spille en rolle i aldring, men de hadde ikke de teknologiske midlene til å studere dem. Teknologien er nå på plass som gjør det mulig for forskere å observere disse somatiske mutasjonene i normale celler.

Peto's paradoks

Men i tillegg til somatiske mutasjoners mulige rolle i aldring, hadde forskere også et annet ubesvart spørsmål om utviklingen av kreft, kjent som Petos paradoks.

Paradokset er som følger: kreft utvikler seg fra enkeltceller. Så større dyr, som elefanter som har mange flere celler enn mindre dyr, som en mus, burde i teorien ha en høyere kreftrisiko.

Bare at de ikke gjør det. Forekomsten av kreft hos forskjellige dyr er helt uavhengig av kroppsstørrelsen deres. Forskere spekulerer i at større dyr på en eller annen måte har utviklet en slags mekanisme slik at de ikke utvikler kreft i den hastigheten som ville vært forventet ut fra størrelsen alene. En av teoriene som kan forklare dette, er at større dyr har en redusert hastighet av akkumulering av somatiske mutasjoner i cellene sine, men inntil nå har dette ikke kunnet testes.

I en ny studie publisert 13. april 2022 i det prestisjetunge tidsskriftet Nature, undersøkte forskere cellene til seksten forskjellige arter: svart-hvitt colobusape, katt, ku, hund, ilder, sjiraff, nise, hest, menneske, løve, mus, nakenrotte, kanin, rotte, ringhalelemur og tiger. Forskerne fant at til tross for den enorme variasjonen i kroppsstørrelse så vel som levetid, når forskjellige dyrearter når slutten av sine naturlige liv, har de alle et lignende antall somatiske mutasjoner.

Forskerne oppdaget også noe annet relatert til levetid, som bekreftet deres tidligere mistanker. Jo lengre dyrets levetid er, desto langsommere skjer disse somatiske mutasjonene. Dette antyder at forskernes flere tiår lange spekulasjoner om at somatiske mutasjoner spiller en rolle i aldringsprosessen, er korrekte.

Men etter at forskerne tok hensyn til levetid, var det ingen sammenheng mellom størrelsen på dyret og frekvensen av somatiske mutasjoner, noe som førte til at forskerne teoretiserte at det er andre faktorer som spiller inn i større dyrs reduksjon i kreftrisiko i forhold til kroppsstørrelsen.

Aldring og genetiske endringer

Aldring er en kompleks og multifaktoriell biologisk prosess, og akkumuleringen av genetiske endringer i form av somatiske mutasjoner er ikke alt som skjer. Celler og kroppens vev kan bli skadet på mange andre måter, inkludert akkumulering av feilfoldede proteiner både innenfor og utenfor cellene, samt epigenetiske endringer, som oppstår som et resultat av miljøpåvirkninger.

Epigenetiske endringer resulterer faktisk ikke i en endring i cellens DNA, men kan påvirke hvordan genene fungerer ved å endre hvordan kroppen "leser" en bestemt DNA-sekvens. Andre epigenetiske endringer kan forhindre at genene uttrykkes, og som et resultat blir proteinene kodet av disse genene aldri laget.

Kreft og genetiske endringer

En tidligere studie, publisert i oktober 2018 av denne samme gruppen forskere fra Wellcome Sanger Institute og MRC Cancer Unit, University of Cambridge, undersøkte spiserørsceller hos friske personer uten tegn eller symptomer på sykdom. Forskerne ble interessert i spiserørsceller fordi de allerede visste at friske celler akkumulerer somatiske mutasjoner.

Tidligere forskning har vist at omtrent en fjerdedel av cellene i en persons normale hud har kreftdrivende mutasjoner. Men fordi menneskelig hud er utsatt for solen, og det er kjent at ultrafiolett lys øker utviklingen av kreft, tok forskerne prøver fra innsiden av spiserøret, hvor sollys aldri ville trenge inn.

Forskningen avdekket at for personer i tjueårene har friske celler fra spiserøret allerede minst flere hundre mutasjoner i hver celle. Dette antallet øker dramatisk til over 2 000 mutasjoner per celle for de som er eldre.

Men den fascinerende og ganske uventede oppdagelsen i studien var denne: når de ble undersøkt under mikroskopet, så spiserørscellene fra studiedeltakerne, som alle var friske og ikke hadde noen symptomer på sykdom, helt normale ut. Men da forskerne undersøkte den genetiske sammensetningen av de samme cellene, oppdaget de at spiserørsvevet var fullstendig gjennomtrengt av mutasjoner, så mye at hos studiedeltakere i middelalderen, var de mutante cellene faktisk flere enn de normale!

Disse spesifikke mutasjonene har blitt assosiert med spiserørskreft, og det ser ut til at hos studiedeltakerne ga disse mutasjonene cellene en konkurransefordel og tillot dem å "ta over" det omkringliggende vevet for å danne et tett lappeteppe av muterte celler.

Disse studiene markerer bare begynnelsen på å forstå hvordan genetiske endringer som somatiske mutasjoner driver utviklingen av kreft og hvilken rolle disse mutasjonene spiller i aldringsprosessen. Kreft i spiserøret er notorisk vanskelig å behandle, med bare 20 prosent av pasientene som overlever lenger enn fem år etter diagnosen.

Å forstå hvordan disse somatiske mutasjonene utvikler seg og også gir en konkurransefordel for celler i spiserøret som bærer dem, kan føre til diagnostiske tester som kan gjøre det mulig å oppdage sykdommen mye, mye tidligere, noe som vil føre til en betydelig forbedret overlevelsesrate.

Alzheimers og genetiske endringer

Celler bukker ikke alltid under for DNA-skader, da de har reparasjonsveier for å håndtere effektene, men i sykdommer som Alzheimers kan ikke nevronene (hjernecellene) holde tritt med mengden skade som blir gjort. Faktisk, hos personer med Alzheimers, akkumulerer nevronene mutasjoner mye raskere enn hos personer uten sykdommen.

Disse mutasjonene resulterer i opphopning av proteiner kjent som amyloid-β og tau som induserer produksjonen av reaktive oksygenforbindelser, noe som bidrar til død av hjerneceller. I en studie publisert i april 2022, fant forskere at personer med Alzheimers hadde et stort antall nylig ervervede mutasjoner i hjernecellene sine, et antall stort nok til faktisk å deaktivere gener viktige for hjernefunksjon.

Hva denne forskningen betyr for helsen din

Vitenskapen om lang levetid og aldring, samt innsikt i utviklingen av kreft, avhenger av disse tidlige grunnleggende genetiske studiene, som legger grunnlaget for videre forskning og utvikling av diagnostiske og terapeutiske modaliteter. I mellomtiden må du, som individ, optimalisere helsen din gjennom en kombinasjon av ernæring, målrettet tilskudd, trening, kvalitetssøvn og stresskontroll for å holde effektene av disse uunngåelige mutasjonene i sjakk."

Referanser:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Somatiske mutasjonsrater skalerer med levetid på tvers av pattedyr. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatiske mutante kloner koloniserer menneskelig spiserør med alderen. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatiske genomiske endringer i enkeltnevroner ved Alzheimers sykdom. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1