Genetica, Longevità e Cancro - La Ricerca Attuale Rivela Scoperte Sorprendenti

Tutti conoscono le dimensioni e le durate della vita ampiamente variabili dei diversi mammiferi. Un topo, che pesa meno di un'oncia, vive appena 12-18 mesi. Gli elefanti maschi possono pesare fino a 13.000 libbre e hanno una durata media di vita di 60-70 anni. La balenottera azzurra fa impallidire l'elefante e può pesare oltre le incredibili 400.000 libbre e vivere 80-90 anni.

Tutti gli animali, grandi e piccoli, così come gli esseri umani, acquisiscono regolarmente quelle che sono note come mutazioni somatiche che si verificano durante la vita dell'organismo. Queste mutazioni somatiche sono cambiamenti genetici nelle cellule diverse da quelle riproduttive dell'animale, con gli esseri umani che accumulano circa 20-50 di queste mutazioni all'anno.

Sebbene la maggior parte di queste mutazioni sia innocua, alcune possono influenzare il normale funzionamento di una cellula o persino innescare la trasformazione della cellula in cancerosa. Per decenni, i ricercatori hanno creduto che queste mutazioni debbano in qualche modo giocare un ruolo anche nell'invecchiamento, ma non avevano i mezzi tecnologici per studiarle. La tecnologia è ora disponibile e consente agli scienziati di osservare queste mutazioni somatiche nelle cellule normali.

Paradosso di Peto

Ma oltre al possibile ruolo delle mutazioni somatiche nell'invecchiamento, i ricercatori avevano un'altra domanda senza risposta sullo sviluppo del cancro, nota come Paradosso di Peto.

Il paradosso funziona così: il cancro si sviluppa da singole cellule. Quindi animali più grandi, come gli elefanti che hanno molte più cellule di animali più piccoli, come un topo, in teoria dovrebbero avere un rischio di cancro più alto.

Ma non è così. L'incidenza del cancro in animali diversi è totalmente indipendente dalle loro dimensioni corporee. Gli scienziati ipotizzano che, in qualche modo, gli animali più grandi abbiano evoluto una sorta di meccanismo per non sviluppare il cancro al tasso che ci si aspetterebbe dalla sola dimensione. Una delle teorie che potrebbe spiegare ciò è che gli animali più grandi abbiano un tasso ridotto di accumulo di mutazioni somatiche nelle loro cellule, ma fino ad ora questo non era verificabile.

In un nuovo studio pubblicato il 13 aprile 2022 sulla prestigiosa rivista Nature, gli scienziati hanno esaminato le cellule di sedici specie diverse: colobo guereza, gatto, mucca, cane, furetto, giraffa, focena comune, cavallo, uomo, leone, topo, ratto talpa nudo, coniglio, ratto, lemure catta e tigre. I ricercatori hanno scoperto che, nonostante l'enorme variazione nelle dimensioni corporee e nella durata della vita, quando diverse specie animali raggiungono la fine della loro vita naturale, hanno tutte un numero simile di mutazioni somatiche.

I ricercatori hanno anche scoperto qualcos'altro legato alla durata della vita, che ha confermato i loro sospetti precedenti. Più lunga è la durata della vita dell'animale, più lento è il tasso al quale queste mutazioni somatiche si verificano. Ciò suggerisce che le speculazioni decennali degli scienziati sul ruolo delle mutazioni somatiche nel processo di invecchiamento siano corrette.

Ma dopo che gli scienziati hanno tenuto conto della durata della vita, non è emersa alcuna associazione tra le dimensioni dell'animale e il tasso di mutazioni somatiche, portando i ricercatori a teorizzare che ci siano altri fattori in gioco nella riduzione del rischio di cancro negli animali più grandi rispetto alle loro dimensioni corporee.

Invecchiamento e Cambiamenti Genetici

L'invecchiamento è un processo biologico complesso e multifattoriale, e l'accumulo di cambiamenti genetici sotto forma di mutazioni somatiche non è tutto ciò che accade. Le cellule e i tessuti del corpo possono essere danneggiati in molti altri modi, inclusi l'accumulo di proteine mal ripiegate sia all'interno che all'esterno delle cellule, nonché i cambiamenti epigenetici, che si verificano a causa di influenze ambientali.

I cambiamenti epigenetici non comportano un'alterazione effettiva del DNA della cellula, ma possono influenzare il funzionamento dei geni alterando il modo in cui il corpo "legge" una specifica sequenza di DNA. Altri cambiamenti epigenetici possono impedire l'espressione dei geni e, di conseguenza, le proteine codificate da quei geni non vengono mai prodotte.

Cancro e Cambiamenti Genetici

Uno studio precedente, pubblicato nell'ottobre 2018 dallo stesso gruppo di ricercatori del Wellcome Sanger Institute e dell'MRC Cancer Unit dell'Università di Cambridge, ha esaminato le cellule esofagee in persone sane senza segni o sintomi di malattia. Gli scienziati si sono interessati alle cellule esofagee perché sapevano già che le cellule sane accumulano mutazioni somatiche.

Ricerche precedenti avevano rivelato che circa un quarto delle cellule nella pelle normale di una persona presenta mutazioni guidate dal cancro. Ma poiché la pelle umana è esposta al sole e si sa che la luce ultravioletta aumenta lo sviluppo del cancro, i ricercatori hanno prelevato campioni dall'interno dell'esofago, dove la luce solare non penetra mai.

La ricerca ha rivelato che nelle persone ventenni, le cellule sane dell'esofago presentano già almeno diverse centinaia di mutazioni per cellula. Questo numero aumenta drasticamente, superando le 2.000 mutazioni per cellula, negli individui più anziani.

Ma la scoperta affascinante e piuttosto inaspettata dello studio è stata questa: quando esaminate al microscopio, le cellule esofagee dei partecipanti allo studio, tutti sani e senza sintomi di malattia, apparivano del tutto normali. Tuttavia, quando gli scienziati hanno esaminato la composizione genetica di quelle stesse cellule, hanno scoperto che i tessuti esofagei erano completamente permeati da mutazioni, tanto che nei soggetti di mezza età le cellule mutate superavano numericamente quelle normali!

Queste specifiche mutazioni sono state associate al cancro esofageo e sembra che nei soggetti dello studio, queste mutazioni abbiano conferito alle cellule un vantaggio competitivo, permettendo loro di "prendere il sopravvento" sul tessuto circostante per formare una fitta rete di cellule mutate.

Questi studi segnano solo l'inizio della comprensione di come i cambiamenti genetici, come le mutazioni somatiche, guidino lo sviluppo del cancro e di quale ruolo giochino queste mutazioni nel processo di invecchiamento. Il cancro all'esofago è notoriamente difficile da trattare, con solo il 20 percento dei pazienti che sopravvive più di cinque anni dopo la diagnosi.

Comprendere come queste mutazioni somatiche si sviluppino e conferiscano anche un vantaggio competitivo alle cellule dell'esofago che le portano potrebbe portare a test diagnostici in grado di individuare la malattia molto, molto prima, portando a un tasso di sopravvivenza notevolmente migliorato.

Alzheimer e Cambiamenti Genetici

Le cellule non soccombono sempre al danno al DNA, poiché possiedono meccanismi di riparazione per gestirne gli effetti, ma in malattie come l'Alzheimer, i neuroni (cellule cerebrali) non riescono a tenere il passo con l'entità del danno che viene inflitto. Infatti, nelle persone con l'Alzheimer, i neuroni accumulano mutazioni molto più rapidamente rispetto alle persone senza la malattia.

Queste mutazioni portano all'accumulo di proteine note come amiloide-β e tau che inducono la produzione di specie reattive dell'ossigeno, contribuendo alla morte delle cellule cerebrali. In uno studio pubblicato nell'aprile 2022, i ricercatori hanno scoperto che le persone con l'Alzheimer avevano un gran numero di mutazioni di nuova acquisizione nelle loro cellule cerebrali, una quantità sufficiente a disabilitare effettivamente i geni importanti per la funzione cerebrale.

Cosa Significa Questa Ricerca per la Tua Salute

La scienza della longevità e dell'invecchiamento, così come le intuizioni sullo sviluppo del cancro, dipendono da questi primi studi genetici fondamentali, che preparano il terreno per ulteriori ricerche e lo sviluppo di modalità diagnostiche e terapeutiche. Nel frattempo, tu, come individuo, devi ottimizzare la tua salute attraverso una combinazione di nutrizione, integrazione mirata, esercizio fisico, sonno di qualità e controllo dello stress per tenere sotto controllo gli effetti di queste mutazioni inevitabili.

Riferimenti:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science. 2018 Nov 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Oct 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1