遗传学、长寿和癌症——当前研究发现了令人惊讶的发现
每个人都熟悉不同哺乳动物的体型和寿命差异很大。一只体重不到一盎司的老鼠只能活 12 到 18 个月。雄性大象的体重可达 13,000 磅，平均寿命为 60 至 70 年。蓝鲸使大象相形见绌，体重超过 40 万磅，寿命可达 80 至 90 年。
所有动物，无论大小，以及人类，都会定期获得所谓的体细胞突变，这种突变发生在生物体的整个生命周期中。这些体细胞突变是动物生殖细胞以外的细胞中的遗传变化，人类每年会积累大约 20 到 50 个此类突变。
虽然大多数突变是无害的，但其中一些突变会影响细胞的正常功能，甚至引发细胞癌变。几十年来，研究人员一直相信这些突变一定也在衰老中发挥着作用，但没有技术手段来研究它们。该技术现已到位，使科学家能够观察正常细胞中的这些体细胞突变。
佩托悖论
但除了体细胞突变在衰老中可能发挥的作用之外，研究人员还有另一个关于癌症发展的未解之谜，即皮托悖论。
这个悖论是这样的：癌症是从单细胞发展而来的。因此，较大的动物（例如大象）比较小的动物（例如小鼠）拥有更多的细胞，理论上应该具有更高的癌症风险。
只是他们不这样做。不同动物的癌症发病率完全与其体型无关。科学家推测，不知何故，较大的动物已经进化出了某种机制，这样它们就不会以仅根据其体型所预期的速度患上癌症。可能解释这一点的理论之一是，体型较大的动物细胞中体细胞突变的积累率较低，但到目前为止，这一点还无法得到测试。
在 2022 年 4 月 13 日发表在著名杂志《自然》上的一项新研究中，科学家检查了 16 个不同物种的细胞：黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、港湾鼠海豚、马、人类、狮子、老鼠、裸鼹鼠、兔子、老鼠、环尾狐猴和老虎。研究人员发现，尽管不同的动物物种在体型和寿命上存在巨大差异，但当它们到达自然生命的终点时，它们都具有相似数量的体细胞突变。
研究人员还发现了与寿命相关的其他东西，这证实了他们之前的怀疑。动物的寿命越长，这些体细胞突变发生的速度就越慢。这表明科学家们几十年来关于体细胞突变在衰老过程中发挥作用的猜测是正确的。
但在科学家考虑了寿命之后，发现动物的体型大小和体细胞突变率之间没有关联，这使得研究人员推测，相对于体型而言，较大动物的癌症风险降低还有其他因素在起作用。
衰老和基因变化
衰老是一个复杂且多因素的生物过程，并且以体细胞突变形式积累的遗传变化并不是所发生的全部。细胞和身体组织可能会以许多其他方式受到损害，包括细胞内外错误折叠蛋白质的积累，以及由于环境影响而发生的表观遗传变化。
表观遗传变化实际上不会导致细胞 DNA 的变化，但可以通过改变身体“读取”特定 DNA 序列的方式来影响基因的工作方式。其他表观遗传变化可以阻止基因表达，因此，这些基因编码的蛋白质永远不会产生。
癌症和基因变化
来自剑桥大学 Wellcome Sanger 研究所和 MRC 癌症中心的同一组研究人员于 2018 年 10 月发表的一项早期研究观察了健康人的食道细胞没有疾病的迹象或症状。科学家们对食管细胞产生了兴趣，因为他们已经知道健康细胞会积累体细胞突变。
先前的研究表明，人正常皮肤中约四分之一的细胞存在癌症驱动的突变。但由于人类皮肤暴露在阳光下，而其中所含的紫外线会增加癌症的发生，因此研究人员从阳光无法穿透的食道内部采集了样本。
研究显示，对于二十多岁的人来说，食道的健康细胞中每个细胞已经至少有数百个突变。对于年龄较大的人来说，这个数字急剧增加到每个细胞超过 2,000 个突变。
但这项研究令人着迷且相当意外的发现是：在显微镜下检查时，研究参与者的食道细胞看起来完全正常，他们都很健康，没有疾病症状。但当科学家检查这些相同细胞的基因组成时，他们发现食道组织完全充满了突变，以至于在中年研究对象中，突变细胞的数量实际上超过了正常细胞！
这些特殊的突变与食道癌有关，而且在研究对象中，这些突变似乎赋予了细胞竞争优势，并使它们能够“接管”周围组织，形成密集的突变细胞拼凑而成。
这些研究标志着了解体细胞突变等基因变化如何驱动癌症的发展以及这些突变在衰老过程中发挥什么作用的开始。众所周知，食道癌很难治疗，只有 20% 的患者在诊断后存活时间超过五年。
了解这些体细胞突变是如何发展的，并为携带它们的食道细胞提供竞争优势，可能会导致诊断测试，使疾病能够更早地被发现，从而大大提高生存率。
阿尔茨海默氏症和基因变化
细胞并不总是会屈服于 DNA 损伤，因为它们有修复途径来应对这种影响，但在阿尔茨海默氏症等疾病中，神经元（脑细胞）无法跟上所造成的损伤程度。事实上，阿尔茨海默病患者的神经元积累突变的速度比未患该病的人快得多。
这些突变会导致β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，从而诱导活性氧的产生，从而导致脑细胞死亡。在 2022 年 4 月发表的一项研究中，研究人员发现，阿尔茨海默病患者的脑细胞中有大量新获得的突变，数量之大足以实际上使对大脑功能重要的基因丧失功能。
这项研究对您的健康意味着什么
长寿和衰老科学以及对癌症发展的洞察都依赖于这些早期的基础遗传学研究，这些研究为进一步研究和开发诊断和治疗方法奠定了基础。与此同时，作为个人，您必须通过营养、 有针对性的补充、运动、优质睡眠和压力控制等方式来优化您的健康，以控制这些不可避免的突变的影响。
参考:
1. Cagan, A.、Baez-Ortega, A.、Brzozowska, N. 等人。体细胞突变率随着哺乳动物的寿命而变化。自然 604, 517–524 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
2. Martincorena I、Fowler JC、Wabik A、Lawson ARJ、Abascal F、Hall MWJ、Cagan A、Murai K、Mahbubani K、Stratton MR、Fitzgerald RC、Handford PA、Campbell PJ、Saeb-Parsy K、Jones PH。随着年龄的增长，体细胞突变克隆会在人类食道中定居。科学。 2018 年 11 月 23 日；362(6417):911-917。 doi：10.1126/science.aau3879。 Epub 2018 年 10 月 18 日。PMID：30337457； PMCID：PMC6298579。
3. Miller, M.B.、Huang, A.Y.、Kim, J. 等人。单个阿尔茨海默病神经元的体细胞基因组变化。自然（2022）。 https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1