細胞老化と加齢 - あなたにできること
多くの人は「セネッセンス（senescence）」という言葉にある程度なじみがあり、この用語を老化と同義だと捉えています。実際、この語の語根は「老いた」を意味する「sen-」であり、もちろん高齢期に特徴的な状態を意味する「senile（老年性の）」という言葉の語根でもあります。
しかし、生物学者が細胞老化（cellular senescence）について語るとき、それは一般の人が通常このプロセスとして考える「老化」と完全に同じ意味ではありません。組織の種類によって、体内の細胞が生存する期間はさまざまです。白血球の寿命は約13日で、赤血球の寿命である120日と比べると短いものです。脂肪細胞は約8年、腸管細胞（内側の上皮を除く）はほぼ16年生存します。
体細胞が自然な寿命の終わりに達すると、アポトーシス（「ア・ポップ・トー・シス」と発音）と呼ばれるプロセスを通じて、あらかじめプログラムされた細胞死を迎えます。これは近くの細胞に損傷を与えないよう設計されています。あるいは、細胞が若い段階や中年期にあり、何らかの形で損傷を受けることもあります。多くの場合、この損傷は修復され、細胞は通常の機能を再開します。損傷が重度すぎる場合も、細胞は再びアポトーシスを起こして破壊されます。
通常、細胞は絶えず分裂しています。死んだ細胞を置き換えるためだけでなく、創傷を閉じるために新しい皮膚細胞を生成するような修復を支援するためでもあります。ときに、細胞DNAが損傷を受けると、これらの細胞はがん化し、制御不能な増殖へと一気に進むことがあります。
細胞老化を理解する
アポトーシスを引き起こすほど重度ではない損傷に対して、細胞が示すもう一つの反応は、老化細胞になることです。つまり、制御不能な増殖へと陥るのではなく、単に分裂を停止し、通常の細胞周期が終了するということです。多くの科学者は、この老化状態に入る能力は、損傷を受けた細胞ががん化するのを防ごうとする身体の仕組みだと考えています。
これらの老化細胞は活発に分裂していないものの、決して死んでいるわけではありません。老化細胞は依然として非常に代謝的に活発で、炎症を引き起こし得るSASP（老化関連分泌表現型）と呼ばれる一連のタンパク質やその他の分子を分泌します。このようにして、老化細胞は免疫細胞にシグナルを送り、損傷のクリーンアップや組織修復を支援するために呼び寄せることができます。ここまでは、良いことのように見えます。
しかし、SASPが組織修復を支援する一方で、この一連の反応を構成し得るタンパク質や分子の一部には有害な影響をもたらすものがあります。年齢を重ねるにつれ、老化細胞は脳を含む体内に蓄積し始めます。これらの老化細胞はすべてSASPの炎症性分子やタンパク質を産生し、それが老化そのものを実際に加速させ、心疾患やアルツハイマー病などの加齢関連状態を悪化させる可能性があります。さらに、SASPへの継続的な曝露は、本来は健康な細胞に老化を誘導することさえあります。
体内から老化細胞をクリアランスする
もし、これらの老化細胞を、それらが産生する毒性のある炎症性SASPタンパク質および分子とともに体内からクリアランスできるとしたらどうでしょうか。神経変性疾患のマウスモデルでは、老化細胞のクリアランスがこれらの動物の脳機能を改善することがすでに示されています。
しかし、まだ分かっていなかったのは次の点です。体内から老化細胞をクリアランスすることで、通常の加齢に伴う脳の老化や認知機能の低下を軽減する助けになるのでしょうか。2021年1月21日号の学術誌Aging Cellに掲載された、Mayo ClinicのRobert and Arlene Kogod Center on Agingの科学者らが主導した最近の研究は、この問いに答えようとしたものです。
研究者らは、この問いに答えるため、再びマウスモデルを用いました。チームはトランスジェニックマウスを使用しました。これらのマウスは医学研究の一部となるよう特別に繁殖され、受精マウス卵の核内に「外来」DNAが挿入されています。マウスが発生すると、その外来DNAはすべての細胞の一部になります。これらの特別に繁殖されたマウスにより、チームはP16ink4aを発現する細胞を選択的に死滅させる薬剤を使用できました。P16ink4aは細胞周期制御に関与し、細胞分裂を遅らせるタンパク質です。
生物が年齢を重ねると、P16ink4aタンパク質の発現は増加します。これは身体が幹細胞の増殖を抑えるのに役立ち、がんリスクの低減につながりますが、同時に、これらの老化細胞が産生するSASPタンパク質やその他の分子の影響を受けやすくします。このアプローチではすべての老化細胞の破壊を保証できなかったため、研究者らはマウスに残った老化細胞を標的にするため、複数薬剤を組み合わせたカクテルも使用しました。研究者らは高齢マウス（25〜29か月齢）の複数コホートに加え、比較対象として若齢群も用いました。
結果は非常に明確でした。高齢マウスの身体と脳から老化細胞を除去すると、加齢関連の認知機能障害、特に空間記憶機能障害が軽減されました。結果はまた、記憶と認知に特に関連し、加齢とともに進行性の劣化を受けやすい脳領域である海馬のニューロンにおいて、老化マーカーの低下も示しました。
老化細胞のクリアランスは、加齢関連の認知機能障害と明確に関連している脳内炎症のマーカーも大きく低下させました。著者らは、細胞老化が脳の老化にどのように影響するのか、その正確な仕組みはまだ完全には明らかではないと強調しています。それでも、この研究結果は、老化細胞のクリアランスを目指すアプローチが、加齢した脳のリジュベネーションおよび高齢者の記憶力の改善をサポートする有望な方法であることを明確に示しています。
NADと細胞老化
これまでの記事で報告してきたように、体内で重要な補酵素または補因子として働き、加齢とともに自然に低下するNAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は、細胞老化の領域を含むanti-aging分野で非常に有望な結果を示しています。2020年2月18日号のCell Reportsに掲載されたオーストラリア・クイーンズランド大学の研究では、比較的低用量のNMNが高齢マウスにおいて卵子の品質を回復するうえで有効であることが示されました。初期研究はマウスで行われたものの、研究者らは、これらの成分がヒトの生殖能力をサポートする可能性についてかなり楽観的です。
研究者らはマウスモデルにおいて、NADの投与が、認知パフォーマンスの改善を含め、神経血管系に強力なanti-aging効果をもたらすことを決定的に示しています。さらに、高齢ラット由来の血管細胞（24か月齢マウスの生物学的年齢は、おおよそ60歳のヒトに相当）をNMNで5日間処理したところ、若々しいNADレベルの回復とミトコンドリア機能の回復が示されました。また別の記事でも、NADがサーチュインの最適な機能に重要な役割を果たすことについて論じています。サーチュイン（「サー・トゥー・インズ」と発音）はLongevity遺伝子として知られるタンパク質ファミリーで、細胞老化を制御します。
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