NAD+、概日リズム、Anti-Agingに関する最新知見

概日リズムの役割とNAD+のanti-agingベネフィットはすでに広く知られていますが、わずか1週間前に発表された新しい画期的な研究により、次の点について新たな知見が示されました：[i]

- NAD+が概日リズムの遺伝子発現をどの程度変化させ得るか。
- NAD+がSIRT1の助けを借りてPER2を抑制し、BMAL1活性を安定化させる仕組み、そしてそれが概日転写をどのように高めるか。
- NAD+補給が概日リズムを変化させ、抑制されていたBMAL1結合、細胞内振動、呼吸リズム、活動リズムを若々しいレベルへ戻す仕組み。

概日リズムとは何ですか？

概日リズムは、体内時計とも説明されることがあり、1日を通じて眠気と覚醒を調節します。概日リズムは、光の変化に高く反応する脳内の領域によって制御されています。そのため、太陽が出ているときに最も注意力が高まり、暗くなるにつれて疲れを感じるのです。

NAD+とは何ですか？

NAD+は、体内のあらゆる場所に存在する必須分子です。私たちの体内で起こる約500種類の酵素反応における重要な構成要素です [ii]。NAD+は、NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）やNR（ニコチンアミドリボシド）などの前駆体を通じて補給できます [iii]。

概日リズムとNAD+について、現在わかっていることは何ですか？

年齢を重ねるにつれて、私たちの概日リズムは低下し始めます。日光を浴びても覚醒感が弱まり、暗くなっても眠気を感じにくくなります。要するに、体内時計の振幅が弱まるのです [i]。概日リズムの低下に加えて、NAD+レベルも加齢とともに低下します。そのため科学者たちは、NAD+レベルと概日リズムの間に双方向の相関があるのかに自然と関心を寄せてきました。

in vivoおよびin vitro研究により、NMN補給（NAD+レベルを高める）は、マウス [ii] や線虫、さらに酵母などの微生物 [iii] の寿命を延ばすことが示されています。さらに、NMN補給は、加齢に伴う身体的低下、たとえば筋肉のRegeneration、体力の低下、ミトコンドリア機能障害、視力低下、インスリン抵抗性、動脈機能障害などから保護をサポートすることが示されています [iv]。

2020年5月4日に発表された研究により、NAD+が概日リズムにどのように影響するかについて、新たな知見が示されました。

このin vivo研究では、4か月間にわたりマウスにNR（ニコチンアミドリボシド）を補給（400 mg/kg/日）し、通常の水のみを与えた対照群のマウスと比較しました。NRは、前述のNMNと同様に、もう一つのNAD+前駆体です。4か月後、マウスの遺伝子を調べたところ、遺伝子発現は大きく変化していました。マウスの遺伝子の約50%で、発現に有意な変化が認められました。一部の遺伝子：

1. 概日リズムのオシレーション消失を示した
2. 概日リズムのオシレーション増加を示した
3. 概日リズム発現のシフトを示した
4. 影響を受けなかった（約50%）

これらは注目すべき知見でしたが、さらに重要な問いが生じました。NAD+はどのようにしてこれらの変化を達成するのでしょうか？
 

この研究では、ヒトを含むすべての哺乳類において概日時計メカニズムに影響するさまざまな遺伝子の転写に関与するタンパク質であるBMAL1の役割の検討から開始しました。マウスは2群に分けられました。一方はNAD+およびBMAL1レベルが正常で、もう一方はBMAL1が欠損したマウスで構成されていました。両群に500 mg/kgのNMN（NAD+前駆体）を注射し、4時間後にDNAサンプルを採取しました。サンプル中のBMAL1結合を調べた結果、NAD+はBMAL1を安定化することで概日転写を高めると結論づけられました。

しかし、NAD+がBMAL1結合を効果的に安定化するには、SIRT1の存在が必要です。 SIRT1はサーチュインであり、NAD+依存性タンパク質群の一種です。SIRT1はタンパク質脱アセチル化酵素でもあります。タンパク質脱アセチル化酵素は、リジン（一般的なアミノ酸／タンパク質）からアセチル基を除去する酵素です。SIRT1を含まない細胞を調べたところ、これらの細胞の核内でPER2レベルの上昇が確認されました。PER2はBMAL1活性を抑制することが知られているタンパク質です。

これらの知見に基づき、研究者たちは次の結論を導きました：SIRT1はPER2タンパク質からアセチル基を除去し、これによりPER2が変化します。その結果、BMAL1活性を抑制するPER2の有効性が低下します。BMAL1活性は安定した状態を維持できるため、概日機能の再プログラムをサポートします。

したがって、NAD+が概日リズムにどのように影響するかは現在明らかになっていますが、研究者たちは、これが実際にNAD+のよく知られた健康上の利点の根本原因であるかどうかを明らかにしようとしました。

これを検証するため、2つのマウス群に2か月間NRを投与しました。一方の群はNAD+レベルが高い若齢の10か月齢マウス、もう一方の群はNAD+レベルが低い高齢の22か月齢マウスで構成されていました。両群にNRを6か月間投与しました。この6か月後、老齢マウスで抑制されていたBMAL1結合、細胞性オシレーション、呼吸リズム、活動リズムが、若齢対照群に匹敵する若々しいレベルまで回復していることが確認されました。

参考文献：

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367