レスベラトロールとヒト免疫システム
レスベラトロール（“res-VER-ah-trahl”と発音）をご存じの方は多いでしょう。これは、赤ブドウの多くの品種（赤ワインを含む）、ブルーベリー、ルバーブ、ダークチョコレート、その他の食品に含まれる天然の抗酸化化合物です。レスベラトロールは、東アジア原産の多年草であるイタドリにも含まれており、何世紀にもわたり、巡りをサポートし心血管の健康維持に役立つハーブ素材として利用されてきました。
レスベラトロールは、動物モデルおよびヒト研究において、強力な抗炎症作用を持つことが示されています。また、心疾患、糖尿病、肥満、がん、認知症などの神経変性疾患を含む、炎症が臨床像の一部をなす多くの疾患において、その進行を遅らせる、あるいは抑制する可能性のある成分として大きな期待が寄せられています。
レスベラトロールは免疫モジュレーターとして知られています。体内の複数の経路や特定の免疫細胞に作用することで免疫系の活動を調整し、その結果として炎症反応を低下させます。ここでは、レスベラトロールがサーチュインの活性化、マクロファージへの影響、T細胞活性化の抑制、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）の活動促進、制御性B細胞（Breg）の不活性化を通じて、ヒトの免疫系にどのように影響するのか、その一部を具体的に見ていきましょう。
次に、どの食品にレスベラトロールが含まれているのか、食事だけでは十分なレスベラトロール摂取量を確保できない理由、そしてレスベラトロールのサプリメントを検討する際に何を確認すべきかを見ていきます。
レスベラトロールとSIRT1（Longevity遺伝子）
以前の記事では、Longevity遺伝子としても知られる「サーチュイン」（“sir-TWO-ins”と発音）と呼ばれるタンパク質ファミリーについて詳しく見てきました。サーチュインは、体内のほぼすべての細胞で作られ、遺伝子のオン・オフを切り替えることでエイジングを制御します。最も研究され、広く認識されているサーチュインはSIRT1として知られています。
サーチュインには、ほかにも幅広い役割があります。DNA損傷の修復を助け、ミトコンドリア（細胞の「発電所」）がより効率的に機能するようサポートし、炎症を抑制し、インスリン分泌を調節し、脂肪の動員にも関与するなど、多様なプロセスに関わっています。
サーチュインの減少は、免疫応答で中心的な役割を担うリンパ球（白血球）の一種であるT細胞の活性化プロセスを介して、さまざまながんの発生や各種自己免疫疾患の発症にも関与していることが示唆されています。
前の記事で説明したように、サーチュインはNAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の存在なしには機能できません。NAD+は加齢とともに自然に低下します。NAD+とNMNは、サーチュインがその働きを行うのに十分なエネルギーを得るために必要な「食物」であり、レスベラトロールはサーチュイン遺伝子の活性化を高める役割を通じて、その働きの「アクセル」であると考えることができます。
レスベラトロールがSIRT1に結合すると、このサーチュインを活性化するだけでなく、SIRT1の基質への結合活性を高めます。これらの基質の多くは、白血球活性およびサイトカイン炎症シグナル伝達の調節因子であり、SIRT1の結合の結果として、これらの炎症機能は低下するか、完全に阻害されます。
レスベラトロールとマクロファージへの影響
マクロファージは、ヒトの免疫系で非常に重要な役割を果たす大型の白血球です。「マクロファージ」という用語は、ギリシャ語で大きいことを意味する「macro」と、食べることを意味する「phage」に由来し、文字どおり「大食細胞」を意味します。マクロファージの主要な機能は、寄生虫、ウイルス、細菌、真菌など、外来性で潜在的に有害な粒子を見つけ、取り込み、破壊することです。これらの細胞は、PRRとして知られる幅広いパターン認識受容体に依存して、細菌、真菌、ウイルス、寄生虫に見られる個別の分子シグネチャーを効果的に識別します。
エビデンスは、これらのパターン認識受容体の継続的な活性化または調節異常が、最終的にその活性化と関連づけられている多様な病理学的状態を引き起こし得ることを示唆しています。レスベラトロールは、これらのパターン認識受容体の発現を調節することが示されており、そのため、それらの活性化と関連づけられている疾患への対応をサポートするうえで有用である可能性があります。これらには、関節リウマチ、心疾患、2型糖尿病、肥満、脂肪肝、クローン病、および一部の神経変性疾患が含まれます。
レスベラトロールによって効果的に調節される追加の分子経路も複数あります。例えば、多くのヒトがんを顕微鏡で調べると、多数のマクロファージが浸潤していることが示されます。
このマクロファージ応答は、がんがおそらく究極の侵入者であることを考えると、それほど意外ではありません。しかし意外なことに、ヒトのがんに多数のマクロファージが存在することは良い兆候ではなく、予後不良およびがんの再発と関連しています。
これらの腫瘍関連マクロファージ（TAMsと呼ばれます）は、がん組織内で直接作用するだけでなく、末梢血流中に見られる場合には、腫瘍細胞の移動および転移性疾患の発生に関与すると考えられています。in vitro（ヒトや動物ではなく、実験室内）での注目すべき実験では、合成レスベラトロールが、マクロファージ活性化因子である重要なサイトカイン、インターフェロンγを増加させることに成功しました。レスベラトロールによってもたらされたインターフェロンγの増加は、腫瘍関連マクロファージを正常に再プログラムしました。
レスベラトロールとT細胞活性化の阻害
ヒトの免疫応答の一部としてのT細胞活性化の役割についてはすでに述べましたが、異常なT細胞活性化は、多発性硬化症、関節リウマチ、ループス、インスリン依存性糖尿病を含む多くの自己免疫疾患の発症に関与しています。
レスベラトロールは、T細胞集団に直接作用するのではなく、上記のようにSIRT1の機能を調節することで、異常なT細胞活性化を阻害します。この異常なT細胞活性化は非常に多くの自己免疫疾患で認められるため、レスベラトロールが自己免疫障害の進行を抑制する可能性があると考えるのは妥当です。
レスベラトロールとNK細胞（ナチュラルキラー細胞）の活性
ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は、血流中を循環するリンパ球（白血球）の一種です。これらの細胞は、ウイルス、細菌、寄生虫、そしておそらく最も重要な腫瘍細胞に対する初期防御メカニズムとして機能します。
マクロファージと同様に、ナチュラルキラー細胞は各病原体に関連する特異的な分子パターンに反応します。これによりNK細胞が活性化され、特定の病原性ターゲットに向けて毒性化合物を放出するよう促されます。レスベラトロールは、NK細胞の殺傷能力にポジティブな影響を与えるだけでなく、同時に他の免疫細胞にも作用し、それらの効果も高めます。
レスベラトロールと制御性B細胞（Bregs）の不活性化
B細胞は、免疫系の「抗体工場」と呼ばれてきました。B細胞は2種類のリンパ球のうちの1つで、もう一方はT細胞です。T細胞は、他の免疫細胞の活性化、感染した宿主細胞の直接的な排除、免疫応答の調節など複数の役割を持ちます。一方、B細胞の主な役割は1つです。抗体と呼ばれるY字型のタンパク質を産生することです。これらの抗体は侵入してきた各細菌やウイルスに特異的で、病原体に結合し、免疫系の他の細胞による排除対象として標識します。
制御性B細胞はBregsとしても知られ、B細胞集団のサブセットです。活性化して免疫抑制作用を生み出すには、複数の異なる分子の組み合わせが必要です。Bregsは、特に一部の肺がんや乳がんにおいて、がん転移に関与していることが示唆されています。
研究では、低用量のレスベラトロールが、一部のメラノーマや特定の乳がん・肺がんにおいて転移の進行を防ぐことが示されています。
レスベラトロールのメリットと、サプリメント補給が重要な理由
幅広い研究により、ヒト免疫系におけるレスベラトロールの調節作用および免疫調節作用が示されています。また、この化合物が、心血管系および神経系の疾患、さまざまな炎症性・代謝性コンディション、さらには一部の感染症を含む多くの慢性疾患の予防や健康管理において、多くの潜在的用途を持つことが示唆されています。
さらに、レスベラトロールが一部のがんを化学療法の作用に対して感受性を高める可能性を示す研究もあります。レスベラトロールは、まず酵母で、そしてその後マウスにおいて、SIRT1の活性化を通じて、細胞の生存率を高め、老化を遅らせることも示されています。
レスベラトロールは多くの食品に比較的少量含まれていますが、バイオアベイラビリティも低いため、食品だけで有効用量を得ることはほぼ不可能です。さらに、赤ワインに含まれるレスベラトロール量は少なく、バイオアベイラビリティも低いため、ワインを飲んで有効用量を得ることも現実的ではありません。研究者がレスベラトロールを豊富に含む食事のヒトの健康への影響を検証した際に否定的な結果が示されるのは、これらの要因が重なるためです。
レスベラトロールの有効用量は、1日あたり100ミリグラムから約1グラムの範囲です。レスベラトロールが豊富だと評されることもある5オンスの赤ワイン1杯には、わずか1.8ミリグラムのレスベラトロールしか含まれていません。そのため、この健康をサポートする化合物を十分に摂取する実用的な方法は、サプリメントによる補給に限られます。
レスベラトロールが人間の健康に及ぼすポジティブな作用を示す研究の一部を以下に示します。
2型糖尿病と診断された人では、レスベラトロールの1日1 gの補給により、血圧、空腹時インスリン値、空腹時血糖値が低下し、同時にHDL（善玉コレステロール）値が上昇しました。
肥満の人におけるレスベラトロールの1日150 mgの補給は、血圧、血糖値、トリグリセリド値の低下を含む、カロリー制限の有益な作用を模倣しました。
非アルコール性脂肪性肝疾患と診断された人が、レスベラトロールを1日300または500 mg、3か月間補給したところ、LDL値（悪玉コレステロール）、肝臓脂肪濃度、炎症の血中マーカーが低下しました。同時に、インスリン感受性が高まりました。
過去に心臓発作を起こした患者では、レスベラトロールを1日10 mg、3か月間補給することで、LDLが低下し、心臓の左心室（主なポンプ室）の機能および血管内側の状態も改善しました。
サプリメントとして摂取する場合、レスベラトロールにはシス型とトランス型という2つの異なる分子形態があることを理解しておく必要があります。トランス-レスベラトロールは、シス型よりもバイオアベイラビリティが高く、安定性にも優れるため、ほとんどのサプリメントに使用されています。研究では、シス型はレスベラトロールのトランス型のようにLongevity遺伝子を活性化しないことも示されています。また、購入するレスベラトロールのDegree of Purityにも注意し、トランス-レスベラトロールで、少なくとも98%以上の高純度である製品を選んでください。
また、トランス型は光にさらされると、活性の低いシス型へ変換される可能性があるため、冷蔵庫内の密閉された遮光容器で保管する必要があります。トランス-レスベラトロールのサプリメントは、食事（特に何らかの脂質）と一緒に摂取すると、また朝に摂取すると、バイオアベイラビリティが高まります。
当社の高用量レスベラトロールサプリメントに関する詳細情報はこちらでご覧いただけます。レスベラトロールを毎日補給することで、この強力な化合物が持つanti-aging、抗炎症、抗酸化、神経保護作用を活用するサポートになります。
参考文献：
-Malaguarnera L. 免疫応答に対するレスベラトロールの影響。Nutrients. 2019;11(5):946. Published 2019 Apr 26. doi:10.3390/nu11050946
Borra MT, Smith BC, Denu JM. レスベラトロールによるヒトSIRT1活性化のメカニズム。J Biol Chem. 2005 Apr 29; 280(17):17187-95.
-Arango Duque G, Descoteaux A. マクロファージサイトカイン：免疫および感染症への関与。Front Immunol. 2014;5:491. Published 2014 Oct 7. doi:10.3389/fimmu.2014.00491
-Jeong SK, Yang K, Park YS, et al. レスベラトロール類縁体HS-1793により誘導されるインターフェロンガンマは、腫瘍関連マクロファージの特性を反転させる。Int Immunopharmacol. 2014;22(2):303-310. doi:10.1016/j.intimp.2014.07.004
-Zou T., Yang Y., Xia F., Huang A., Gao X., Fang D., Xiong S., Zhang J. レスベラトロールはSirt1の発現および活性を高めることでCD4+ T細胞の活性化を阻害する。PLoS ONE. 2013;8:e75139. doi: 10.1371/journal.pone.0075139.
-Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. ヒト免疫細胞機能に対するレスベラトロールの作用。Life Sci. 2001;70(1):81-96. doi:10.1016/s0024-3205(01)01367-4
-Lee-Chang C, Bodogai M, Martin-Montalvo A, et al. レスベラトロールを介した腫瘍誘発性制御性B細胞の不活性化による乳がん転移の阻害。J Immunol. 2013;191(8):4141-4151. doi:10.4049/jimmunol.1300606
-Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. レスベラトロールは高カロリー食を与えたマウスの健康状態と生存率を改善する。Nature. 2006;444(7117):337-342. doi:10.1038/nature05354
-Brasnyó P, Molnár GA, Mohás M, et al. レスベラトロールは2型糖尿病患者においてインスリン感受性を改善し、酸化ストレスを低減し、Akt経路を活性化する。Br J Nutr. 2011;106(3):383-389. doi:10.1017/S0007114511000316
-Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. 肥満者における30日間のレスベラトロール補給がエネルギー代謝および代謝プロファイルに及ぼすカロリー制限様作用。Cell Metab. 2011;14(5):612-622. doi:10.1016/j.cmet.2011.10.002
-Chen S, Zhao X, Ran L, et al. レスベラトロールは非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるインスリン抵抗性、グルコースおよび脂質代謝を改善する：ランダム化比較試験。Dig Liver Dis. 2015;47(3):226-232. doi:10.1016/j.dld.2014.11.015
-Magyar K, Halmosi R, Palfi A, et al. レスベラトロールによる心保護：安定冠動脈疾患患者を対象としたヒト臨床試験。Clin Hemorheol Microcirc. 2012;50(3):179-187. doi:10.3233/CH-2011-1424
