Während die Rolle des zirkadianen Rhythmus und die Anti-Aging-Vorteile von NAD+ bereits bekannt sind, liefert eine neue bahnbrechende Studie, die erst vor einer Woche veröffentlicht wurde, neue Einblicke in:[i]

- Inwieweit NAD+ die Genexpression des zirkadianen Rhythmus verändern kann.
- Wie NAD+ mit Hilfe von SIRT1 die BMAL1-Aktivität durch Unterdrückung von PER2 stabilisiert und wie dies die zirkadiane steigert Transkription.
- Wie eine NAD+-Supplementierung den zirkadianen Rhythmus verändert, unterdrückte BMAL1-Bindung, Zelloszillationen, Atmungsrhythmen und Aktivitätsrhythmen wieder auf ein jugendliches Niveau bringt.

Was ist der circadiane Rhythmus?

Der circadiane Rhythmus wird manchmal auch als die innere Uhr Ihres Körpers bezeichnet, die den ganzen Tag über Schläfrigkeit und Wachheit reguliert. Der circadiane Rhythmus wird von einer Region im Gehirn gesteuert, die stark auf Lichtveränderungen reagiert. Deshalb sind wir bei Sonnenschein am wachsamsten und müde, wenn es dunkel wird.

Was ist NAD+?

NAD+ ist ein essentielles Molekül, das überall in Ihrem Körper zu finden ist. Es ist eine Schlüsselkomponente für rund 500 verschiedene enzymatische Reaktionen, die in unserem Körper ablaufen [ii]. NAD+ kann durch Vorläufer wie NMN (Nicotinamid-Mononukleotid) und NR (Nicotinamid-Ribosid) ergänzt werden [iii].

Was ist derzeit über den circadianen Rhythmus und NAD+ bekannt?

Mit zunehmendem Alter nimmt unser zirkadianer Rhythmus ab – wir fühlen uns weniger wach, wenn wir Sonnenlicht ausgesetzt sind, und weniger schläfrig, wenn es dunkel ist. Im Wesentlichen wird die innere Uhr unseres Körpers gedämpft [i]. Zusammen mit dem Rückgang des zirkadianen Rhythmus nehmen auch die NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter ab. Daher waren Wissenschaftler natürlich neugierig, ob es eine wechselseitige Korrelation zwischen NAD+-Spiegeln und dem zirkadianen Rhythmus gibt.

In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass eine NMN-Supplementierung (die den NAD+-Spiegel erhöht) die Lebensdauer von Organismen wie Mäusen [ii] und Würmern und Mikroorganismen wie Hefe [iii] verlängert. Darüber hinaus schützt eine NMN-Supplementierung nachweislich vor altersbedingtem körperlichem Verfall, wie Muskelregeneration, Abnahme der körperlichen Fitness, mitochondrialer Dysfunktion, vermindertem Sehvermögen, Insulinresistenz, arteriellen Dysfunktion und mehr [iv].

Eine am 4. Mai 2020 veröffentlichte Studie liefert uns neue Erkenntnisse darüber, wie NAD+ den zirkadianen Rhythmus beeinflusst.

Diese In-vivo-Studie untersuchte die Supplementation mit NR (Nikotinamid-Ribosid) (400 mg/kg/Tag) bei Mäusen über einen Zeitraum von vier Monaten und verglich sie mit einer Kontrollgruppe von Mäusen, die mit klarem Wasser gefüttert wurde stattdessen. NR ist ein weiterer NAD+-Vorläufer, genau wie das zuvor erwähnte NMN. Nach vier Monaten wurden die Gene der Mäuse untersucht; ihre Genexpression veränderte sich drastisch. Rund 50 % der Gene der Mäuse zeigten eine signifikante Veränderung der Expression. Einige Gene:

1. Zeigt einen Verlust der zirkadianen Rhythmusschwingung an
2. Zeigte eine Zunahme der zirkadianen Rhythmusschwingung
3. Zeigte eine Verschiebung des zirkadianen Rhythmusausdrucks
4. Waren nicht betroffen (ca. 50 %)

Obwohl dies bemerkenswerte Ergebnisse waren, stellte sich eine wichtigere Frage. Wie erreicht NAD+ diese Änderungen?
 

Die Studie begann mit der Untersuchung der Rolle von BMAL1, einem Protein, das an der Transkription verschiedener Gene beteiligt ist, die die zirkadianen Uhrmechanismen aller Säugetiere, einschließlich des Menschen, beeinflussen. Mäuse wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Eine von ihnen wies normale NAD+- und BMAL1-Werte auf, während die zweite Gruppe aus Mäusen mit BMAL1-Mangel bestand. Beiden Gruppen wurden 500 mg/kg NMN (NAD+-Vorläufer) injiziert und vier Stunden später wurden DNA-Proben entnommen.Nach Untersuchung der BMAL1-Bindungen in den Proben wurde festgestellt, dass NAD+ die zirkadiane Transkription durch Stabilisierung von BMAL1 steigert

Allerdings damit NAD+ die BMAL1-Bindung effektiv stabilisieren kann, ist die Anwesenheit von SIRT1 erforderlich. SIRT1 ist ein Sirtuin, eine Gruppe von NAD+-abhängigen Proteinen. SIRT1 ist auch eine Proteindeacetylase. Proteindeacetylasen sind Enzyme, die Acetylgruppen von Lysin (einer gemeinsamen Aminosäure/einem Protein) entfernen. Bei der Untersuchung von Zellen, die kein SIRT1 enthalten, identifizierten sie erhöhte PER2-Spiegel im Zellkern dieser Zellen. PER2 ist ein Protein, von dem bekannt ist, dass es die BMAL1-Aktivität unterdrückt.

Basierend auf diesen Ergebnissen zogen sie eine Schlussfolgerung, dass: SIRT1 die Acetylgruppe von PER2-Proteinen entfernt, was PER2 verändert, wodurch seine Wirksamkeit bei der Unterdrückung der BMAL1-Aktivität verringert wird. Die BMAL1-Aktivität kann stabil bleiben und hilft daher, die zirkadiane Funktion neu zu programmieren.

Obwohl nun bekannt ist, wie sich NAD+ auf den zirkadianen Rhythmus auswirkt, wollten die Forscher herausfinden, ob dies tatsächlich die Ursache für die bekannten gesundheitlichen Vorteile von NAD+ ist.

Um dies zu untersuchen, wurde zwei Gruppen von Mäusen zwei Monate lang NR verabreicht. Eine Gruppe bestand aus jungen, zehn Monate alten Mäusen mit hohen NAD+-Spiegeln, die andere Gruppe bestand aus älteren, 22 Monate alten Mäusen mit niedrigen NAD+-Spiegeln. Beide Gruppen erhielten sechs Monate lang NR. Nach diesen sechs Monaten stellten sie fest, dass die unterdrückte BMAL1-Bindung, die Zelloszillationen, der Atmungsrhythmus und der Aktivitätsrhythmus der alten Mäuse wieder auf ein jugendliches Niveau zurückgeführt wurden, das mit der jüngeren Kontrollgruppe vergleichbar war.

Referenzen:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https ://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih .gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367