Sirkadiyen ritmin rolü ve NAD+'ın yaşlanma karşıtı faydaları zaten iyi biliniyor olsa da, sadece bir hafta önce yayınlanan çığır açıcı yeni bir çalışma şu konularda yeni bilgiler sağlıyor:[i]
- NAD+'nın sirkadiyen ritmin gen ifadesini ne ölçüde değiştirebildiği.
- NAD+, SIRT1'in yardımıyla PER2'yi baskılayarak BMAL1 aktivitesini nasıl dengeliyor ve bunun sirkadiyen transkripsiyonu nasıl artırdığını.
- NAD+ takviyesinin sirkadiyen ritmi nasıl değiştirdiği, bastırılmış BMAL1 bağlanmasını, hücresel salınımları, solunum ritimlerini ve aktivite ritimlerini gençlik seviyelerine nasıl geri getirdiği.
Sirkadiyen Ritim Nedir?
Sirkadiyen ritim bazen vücudunuzun gün boyunca uykululuğu ve uyanıklığı düzenleyen iç saati olarak da tanımlanır. Sirkadiyen ritim, beyindeki ışık değişikliklerine oldukça duyarlı olan bir bölge tarafından kontrol edilir. Bu nedenle güneş parladığında en çok tetikte oluruz ve hava karardıkça yoruluruz.
NAD+ nedir?
NAD+ vücudunuzun her yerinde bulunabilen önemli bir moleküldür. Vücudumuzda meydana gelen yaklaşık 500 farklı enzimatik reaksiyonun önemli bir bileşenidir [ii]. NAD+, NMN (Nikotinamid mononükleotid) ve NR (Nikotinamid Ribosit) [iii] gibi öncüler yoluyla desteklenebilir.
Sirkadiyen ritim ve NAD+ hakkında şu anda bilinenler nelerdir?
Yaşlandıkça sirkadiyen ritmimiz azalmaya başlar; güneş ışığına maruz kaldığımızda daha az uyanık hissederiz, karanlık olduğunda ise daha az uykulu hissederiz. Esasen vücudumuzun iç saati [i] sönümlenir. Sirkadiyen ritmin azalmasıyla birlikte NAD+ seviyeleri de yaşlandıkça düşüyor, dolayısıyla doğal olarak bilim insanları NAD+ seviyeleri ile sirkadiyen ritim arasında iki yönlü bir korelasyon olup olmadığını merak ediyor.
İn vivo ve in vitro çalışmalar, NMN takviyesinin (NAD+ seviyelerini artıran), fareler (30001_) ve solucanlar ve maya (30002_) gibi mikroorganizmalar gibi organizmaların ömrünü uzattığını göstermiştir. Ek olarak, NMN takviyesinin yaşlanmaya atfedilen kas yenilenmesi, fiziksel kondisyonda azalma, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, görme azalması, insülin direnci, arteriyel fonksiyon bozukluğu ve daha fazlası gibi fiziksel düşüşlere karşı koruma sağladığı gösterilmiştir [iv].
4 Mayıs 2020'de yayınlanan bir çalışma bize NAD+'ın sirkadiyen ritmi nasıl etkilediğine dair yeni bilgiler sağlıyor.
Bu in vivo çalışma, dört aylık bir süre boyunca farelerde NR (nikotinamid ribozit) takviyesini (400 mg/kg/gün) inceledi ve bunu, bunun yerine sade su ile beslenen farelerden oluşan bir kontrol grubuyla karşılaştırdı. NR, yukarıda bahsedilen NMN gibi başka bir NAD+ öncüsüdür. Dört ay sonra farelerin genleri incelendi; gen ifadeleri büyük ölçüde değişti. Farelerin genlerinin yaklaşık %50'si ifadede önemli bir değişiklik gösterdi. Bazı genler:
1. Sirkadiyen ritim salınımında bir kayıp gösterildi
2. Sirkadiyen ritim salınımında artış görüldü
3. Sirkadiyen ritim ifadesinde bir değişim görüldü
4. Etkilenmedi (%50 civarı)
Bunlar dikkate değer bulgular olsa da, daha önemli bir soru ortaya çıktı. NAD+ bu değişiklikleri nasıl başarıyor?
Çalışma, insanlar dahil tüm memelilerde sirkadiyen saat mekanizmalarını etkileyen çeşitli genlerin transkripsiyonunda yer alan bir protein olan BMAL1'in rolünü incelemeye başladı. Fareler iki gruba ayrıldı. Bunlardan biri normal NAD+ ve BMAL1 seviyelerine sahipken, ikinci grup BMAL1 eksikliği olan farelerden oluşuyordu. Her iki gruba da 500 mg/kg NMN (NAD+ öncüsü) enjekte edildi ve dört saat sonra DNA örnekleri toplandı. Örneklerdeki BMAL1 bağlanmaları incelendikten sonra NAD+'nın BMAL1'i stabilize ederek sirkadiyen transkripsiyonu artırdığı sonucuna varıldı.
Bununla birlikte, NAD+'nın BMAL1 bağlanmalarını etkili bir şekilde stabilize etmesi için SIRT1'in varlığı gereklidir. SIRT1, NAD+'ya bağımlı proteinlerden oluşan bir grup olan bir sirtuindir. SIRT1 aynı zamanda bir protein deasetilazdır. Protein deasetilazlar, asetil gruplarını lizinden (ortak bir amino asit/protein) uzaklaştıran enzimlerdir. SIRT1 içermeyen hücrelere bakarak, bu hücrelerin çekirdeğinde artan PER2 seviyelerini tespit ettiler. PER2, BMAL1 aktivitesini baskıladığı bilinen bir proteindir.
Bu bulgulara dayanarak şu sonuca vardılar: SIRT1, asetil grubunu PER2 proteinlerinden uzaklaştırır, bu da PER2'yi değiştirir, böylece BMAL1 aktivitesini baskılamadaki etkinliğini azaltır. BMAL1 aktivitesi sabit kalabilir ve bu nedenle sirkadiyen fonksiyonun yeniden programlanmasına yardımcı olabilir.
Artık NAD+'ın sirkadiyen ritmi nasıl etkilediği bilinse de, araştırmacılar bunun aslında NAD+'nın sağlık açısından iyi bilinen faydalarının temel nedeni olup olmadığını öğrenmek istediler.
Bunu incelemek için iki grup fareye iki ay boyunca NR verildi. Bir grup, yüksek NAD+ seviyelerine sahip genç, on aylık farelerden oluşuyordu; diğer grup ise düşük NAD+ seviyelerine sahip daha yaşlı, 22 aylık farelerden oluşuyordu. Her iki gruba da altı ay süreyle NR verildi. Bu altı aydan sonra, yaşlı farelerin bastırılmış BMAL1 bağlanmasının, hücresel salınımlarının, solunum ritimlerinin ve aktivite ritimlerinin genç kontrol grubuyla karşılaştırılabilecek gençlik seviyelerine geri döndüğünü buldular.
Referanslar:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
