Deși rolul ritmului circadian și beneficiile anti-îmbătrânire ale NAD+ sunt deja bine cunoscute, un nou studiu revoluționar, publicat acum doar o săptămână, oferă noi perspective asupra:[i]

- În ce măsură NAD+ poate modifica expresia genelor ritmului circadian.
- Cum NAD+, cu ajutorul SIRT1, stabilizează activitatea BMAL1 prin reprimarea PER2 și cum acest lucru stimulează transcripția circadiană.
- Cum suplimentarea cu NAD+ modifică ritmul circadian, restabilește legarea reprimată a BMAL1, oscilațiile celulare, ritmurile de respirație și ritmurile de activitate la niveluri tinerești.

Ce este ritmul circadian?

Ritmul circadian este uneori descris și ca ceasul intern al corpului, care reglează somnolența și starea de veghe pe parcursul zilei. Ritmul circadian este controlat de o regiune din creier care este foarte receptivă la schimbările de lumină. Acesta este motivul pentru care suntem cei mai vigilenți când soarele strălucește și devenim obosiți pe măsură ce se întunecă.

Ce este NAD+?

NAD+ este o moleculă esențială care poate fi găsită în tot corpul dumneavoastră. Este un component cheie pentru aproximativ 500 de reacții enzimatice diferite care au loc în corpurile noastre [ii]. NAD+ poate fi suplimentat prin precursori, cum ar fi NMN (Nicotinamid mononucleotid) și NR (Nicotinamid Ribozid) [iii].

Ce se știe în prezent despre ritmul circadian și NAD+?

Pe măsură ce îmbătrânim, ritmul nostru circadian începe să scadă – ne simțim mai puțin treji când suntem expuși la lumina soarelui și mai puțin somnoroși când este întuneric. Practic, ceasul intern al corpului nostru se atenuează [i]. Odată cu declinul ritmului circadian, nivelurile de NAD+ scad și ele pe măsură ce îmbătrânim, așa că, în mod natural, oamenii de știință au fost curioși dacă există o corelație bidirecțională între nivelurile de NAD+ și ritmul circadian.

Studiile in vivo și in vitro au demonstrat că suplimentarea cu NMN (care crește nivelurile de NAD+) extinde durata de viață a organismelor precum șoarecii [ii] și viermii și microorganismele, cum ar fi drojdia [iii]. În plus, s-a demonstrat că suplimentarea cu NMN protejează împotriva declinului fizic atribuit îmbătrânirii, cum ar fi regenerarea musculară, scăderea condiției fizice, disfuncția mitocondrială, diminuarea vederii, rezistența la insulină, disfuncția arterială și altele [iv].

Un studiu publicat pe 4 mai 2020 ne oferă noi perspective asupra modului în care NAD+ afectează ritmul circadian.

Acest studiu in vivo a analizat suplimentarea cu NR (nicotinamidă ribozidă) (400 mg/kg/zi) la șoareci pe o perioadă de patru luni și a comparat-o cu un grup de control de șoareci, care a fost hrănit doar cu apă simplă. NR este un alt precursor NAD+, la fel ca NMN menționat anterior. După patru luni, genele șoarecilor au fost examinate; expresia genelor lor s-a schimbat drastic. Aproximativ 50% dintre genele șoarecilor au arătat o schimbare semnificativă în expresie. Unele gene:

1. A prezentat o pierdere în oscilația ritmului circadian
2. A arătat o creștere a oscilației ritmului circadian
3. A arătat o schimbare în expresia ritmului circadian
4. Au fost neafectați (aproximativ 50%)

Deși acestea au fost descoperiri remarcabile, a apărut o întrebare mai importantă. Cum realizează NAD+ aceste schimbări?
 

Studiul a început să examineze rolul BMAL1, care este o proteină implicată în transcrierea diferitelor gene ce afectează mecanismele ceasului circadian la toate mamiferele, inclusiv la oameni. Șoarecii au fost împărțiți în două grupuri. Unul dintre ele avea niveluri normale de NAD+ și BMAL1, în timp ce al doilea grup era format din șoareci deficienți în BMAL1. Ambele grupuri au fost injectate cu 500mg/kg de NMN (precursor NAD+), iar probele de ADN au fost colectate patru ore mai târziu. După examinarea legăturilor BMAL1 în probe, s-a concluzionat că NAD+ stimulează transcrierea circadiană prin stabilizarea BMAL1.

Cu toate acestea, pentru ca NAD+ să stabilizeze eficient legăturile BMAL1, este necesară prezența SIRT1. SIRT1 este o sirtuină, un grup de proteine dependente de NAD+. SIRT1 este, de asemenea, o proteină deacetilază. Proteinele deacetilaze sunt enzime care îndepărtează grupările acetil de pe lizină (un aminoacid/proteină comun). Prin examinarea celulelor care nu conțin SIRT1, au identificat niveluri crescute de PER2 în nucleul acestor celule. PER2 este o proteină cunoscută pentru suprimarea activității BMAL1.

Pe baza acestor constatări, au ajuns la concluzia că: SIRT1 elimină grupul acetil de pe proteinele PER2, ceea ce modifică PER2, reducând astfel eficacitatea acestuia în reprimarea activității BMAL1. Activitatea BMAL1 poate rămâne stabilă și, prin urmare, ajută la reprogramarea funcției circadiene.

Așadar, deși acum se știe cum afectează NAD+ ritmul circadian, cercetătorii au vrut să afle dacă aceasta este de fapt cauza principală a beneficiilor binecunoscute ale NAD+ pentru sănătate.

Pentru a examina acest lucru, două grupuri de șoareci au primit NR timp de două luni. Un grup era format din șoareci tineri, în vârstă de zece luni, cu niveluri ridicate de NAD+, iar celălalt grup era format din șoareci mai în vârstă, de 22 de luni, cu niveluri scăzute de NAD+. Ambele grupuri au primit NR timp de șase luni. După aceste șase luni, s-a constatat că legarea BMAL1 reprimată, oscilațiile celulare, ritmurile de respirație și ritmurile de activitate ale șoarecilor bătrâni au fost restaurate la niveluri tinere comparabile cu grupul de control mai tânăr.

Referințe:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367