糖的阴暗面：超越“两次打击”理论的糖酵解如何助长癌症

01.肿瘤抑制的范式

克努森的“两次打击”范式解释

理解最初的“两次打击”假设
1971 年，阿尔弗雷德·克努森 (Alfred Knudson) 提出了开创性的“二次突变”假说，以解释遗传性视网膜母细胞瘤（一种罕见的儿童眼癌）的发展。根据这一假说，需要两次连续的遗传“突变”或突变才能使肿瘤抑制基因的两个等位基因失活，从而导致癌症。患有遗传性视网膜母细胞瘤的个体继承了 RB1 基因的一个突变拷贝（第一次突变），并在剩余的野生型等位基因中获得第二次突变（第二次突变），从而导致肿瘤形成（ 克努森，1971 年）。

BRCA2 在 DNA 修复和肿瘤抑制中的作用
BRCA2 基因（乳腺癌 2）编码一种蛋白质，该蛋白质通过同源重组修复 DNA 双链断裂，在维持基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用。该蛋白质还可以保护停滞的 DNA 复制叉，防止基因组不稳定和肿瘤发生。为了在这些压力条件下支持细胞健康，补充Nutriop Longevity® PURE-NAD+可以帮助维持必要的 NAD+ 水平，增强身体的自然修复机制。

由于细胞无法有效修复 DNA 损伤，具有种系 BRCA2 突变的个体患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和其他癌症的风险增加。 (文基塔拉曼, 2014).

遗传突变和杂合性丢失 (LOH) 的概念
Knudson 的“二次打击”假说引入了杂合性缺失 (LOH) 的概念，即突变影响肿瘤抑制基因的两个等位基因时发生杂合性缺失。在患有遗传性癌症综合征的个体中，第一个突变是遗传的（生殖细胞），第二个突变是获得性的（体细胞），导致基因的肿瘤抑制功能完全失活。LOH 是具有双等位基因 BRCA2 突变的肿瘤的标志，导致严重的基因组不稳定性（ Gudmundsson 等人，1995 年）。

BRCA2 在癌症预防中的作用

BRCA2 基因和蛋白质功能概述
BRCA2 基因位于染色体 13q12-13 上，编码 3,418 个氨基酸的蛋白质。其主要功能包括：

-同源重组：通过招募 RAD51 蛋白到损伤部位促进 DNA 双链断裂的准确修复（ Moynahan & Jasin，2010 ）。
-复制叉保护：通过保护新生的 DNA 链来防止停滞的复制叉降解（ Schlacher 等人，2011 年）。

BRCA2 参与同源重组和复制叉保护

- 同源重组： BRCA2 通过其 BRC 重复序列与 RAD51 结合，引导蛋白质到达 DNA 损伤部位进行链侵入和同源重组（ Chen 等人，1998 年）。
- 复制叉保护： BRCA2 可防止停滞的复制叉处新合成的 DNA 降解，确保复制叉稳定性并防止基因组不稳定（ Schlacher 等人，2011 年）。

与 BRCA2 缺陷相关的突变特征

- 单碱基替换 (SBS)：特征 SBS3 和 SBS8 与 BRCA2 缺乏有关（ Alexandrov 等人，2020 年）。
- 插入/缺失 (ID)：特征 ID6 和 ID8 与 BRCA2 功能的丧失有关（ Nik-Zainal 等人， 2011年）。

这些突变特征凸显了 BRCA2 缺陷肿瘤的基因组不稳定性和容易出错的修复途径特征。

“两次打击”理论的局限性

越来越多的证据表明不存在 LOH 的癌症中存在单等位基因 BRCA2 突变
最近的研究挑战了 Knudson 的“二次打击”理论，证明单等位基因 BRCA2 突变可能导致癌症发展，而无需典型的杂合性缺失。例如，携带单等位基因 BRCA2 突变的小鼠模型中的胰腺癌通常保留了该基因的功能性副本（ Skoulidis al.，2010 ）。

具有一个功能性 BRCA2 拷贝的细胞中癌症发展的例子
- 胰腺癌：在患有 KRAS 驱动的胰腺癌的小鼠模型中，单等位基因 BRCA2 突变会在没有 LOH 的情况下加速致癌作用（ Skoulidis al.，2010 ）。
-乳腺癌：源自单等位基因 BRCA2 突变患者的人类乳腺癌类器官表现出与 BRCA2 缺乏相关的突变特征（ Kwong 等人，2023 年）。

对癌症发展和风险评估的影响
研究结果表明，具有单等位基因 BRCA2 突变的个体更容易受到额外的遗传或环境压力源的影响，这些压力源可以暂时禁用剩余功能性 BRCA2 等位基因的肿瘤抑制功能。即使没有永久性 LOH，这种脆弱性也会导致致癌突变的积累。

测验：肿瘤抑制的范式

1. BRCA2基因的主要功能是什么？
A) 葡萄糖代谢的调节
B) DNA复制叉的保护和DNA修复
C) 抑制细胞分裂
D) 致瘤途径的激活

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 保护 DNA 复制叉和 DNA 修复。

解释：
BRCA2 通过同源重组和复制叉保护在 DNA 修复中发挥着至关重要的作用，从而防止遗传不稳定。

2. 哪个概念是克努森“两次打击”假说的核心？
A）突变特征
B) 糖酵解
C) 杂合性丢失 (LOH)
D) 晚期糖基化终产物 (AGE)

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) 杂合性丢失 (LOH)

解释：
Knudson 的假设表明，肿瘤抑制基因的两个拷贝都需要通过 LOH 或突变来失活，以促进癌症的发展。

3. 单等位基因 BRCA2 突变与双等位基因突变有何区别？
A) 单等位基因突变会立即导致癌症的发生。
B) 双等位基因突变会立即导致遗传不稳定。
C) 单等位基因突变在癌症中不太常见。
D) 双等位基因突变不影响 DNA 修复。

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 双等位基因突变会立即导致遗传不稳定。

解释：
由于 DNA 修复和复制叉保护缺陷，具有双等位基因 BRCA2 突变的细胞表现出严重的基因组不稳定性。

4. 什么是与 BRCA2 缺陷相关的突变特征？
A）SBS3 和 SBS8
B) 糖酵解和氧化应激
C) 抑癌基因激活
D）DNA甲基化

点击此处揭晓答案。

正确答案： A) SBS3 和 SBS8。

解释：
单碱基替换特征 SBS3 和 SBS8 与 BRCA2 缺陷相关，导致不同的突变模式。

02. 甲基乙二醛（MGO）在癌症发展中的作用

了解MGO

甲基乙二醛：葡萄糖代谢过程中产生的糖酵解代谢物
甲基乙二醛 (MGO) 是一种高活性二羰基化合物，主要作为糖酵解的副产物产生。它是在两种糖酵解中间体（甘油醛-3-磷酸 (G3P) 和二羟基丙酮磷酸 (DHAP)）的非酶促降解过程中产生的。MGO 的产生是葡萄糖代谢不可避免的结果，占细胞内 MGO 的 90% 以上（ Phillips & Thornalley，1993 年）。

导致 MGO 形成的酶促和非酶促途径
1.糖酵解途径：
- G3P 和 DHAP 的非酶促降解是 MGO 的主要来源。在正常条件下，糖酵解酶（如磷酸三糖异构酶）会调节这些中间体，但它们的不稳定性会导致自发降解（ Rabbani & Thornalley，2015 年）。

2.非酶途径：
- 脂质过氧化： MGO 也可以在多不饱和脂肪酸通过脂质过氧化氧化的过程中形成。
- 氨基酸代谢： 苏氨酸等氨基酸的代谢有助于 MGO 的产生。

MGO 在形成高级糖基化终产物 (AGE) 中的作用
MGO 是一种强效糖化剂，可与蛋白质、核苷酸和磷脂中的氨基快速反应，形成晚期糖基化终产物 (AGE)。AGE 与各种病理状况有关，包括糖尿病、心血管疾病和癌症 ( Ramasamy 等人，2005 年)。一些重要的 AGE 包括：

- MG-H1（氢咪唑酮）：源自 MGO 的最丰富的 AGE，主要形成于精氨酸残基上。
- Nε-(羧乙基)赖氨酸 (CEL)： 在赖氨酸残基上形成。
- 精氨酸-赖氨酸二聚体： 由精氨酸和赖氨酸残基交联而成。

含有槲皮素和姜黄素等抗氧化剂的生物增强型 Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS可能有助于减轻与 AGE 相关的氧化应激和炎症反应，支持整体细胞健康并可能降低癌症风险。

糖酵解和 MGO 生成

癌细胞中的瓦尔堡效应和有氧糖酵解
癌细胞表现出一种独特的代谢适应性，即所谓的瓦博格效应，它们依靠有氧糖酵解来产生能量，即使在氧气充足的情况下也是如此。这会导致糖酵解中间体的水平升高，从而增加 MGO 的形成（ Hanahan & Weinberg，2011 年）。

糖酵解衍生的 MGO 及其对癌症代谢的影响
由于癌细胞中糖酵解通量增加，MGO 产量显着增加，从而导致：

- 糖化应激增加： AGE 形成增强会破坏蛋白质功能并导致肿瘤形成（ Rabbani & Thornalley，2015 ）。

- 诱变： MGO 可与核苷酸反应形成 DNA 加合物，从而导致突变和基因组不稳定（ Kwong 等人，2023 年）。

糖酵解酶如何影响 MGO 水平
1.乙二醛酶系统：
乙二醛酶系统由乙二醛酶 1 (GLO1) 和乙二醛酶 2 (GLO2) 组成，可将 MGO 转化为 D-乳酸，从而解毒。该系统失调会导致 MGO 积聚 ( Thornalley, 1990 )。

2.磷酸丙糖异构酶：
磷酸丙糖异构酶的突变或活性降低可以通过促进 G3P 和 DHAP 的积累来增加 MGO 水平。

3.醛缩酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶：
这些酶的表达或功能的改变也会影响 MGO 的形成。

MGO 诱导的 BRCA2 蛋白水解

蛋白水解机制和 BRCA2 耗竭
MGO 通过不依赖泛素、依赖蛋白酶体的途径诱导 BRCA2 蛋白水解，导致 BRCA2 蛋白暂时耗竭。这种降解导致 BRCA2 在 DNA 修复和复制叉保护方面的肿瘤抑制功能暂时丧失（ Tan et al., 2017 ）。

将 MGO 与 BRCA2 蛋白水解联系起来的实验证据
- 体外研究：具有单等位基因 BRCA2 突变的细胞系在暴露于 MGO 后显示出 BRCA2 蛋白的显著消耗，并伴有复制叉不稳定的证据（ Kwong 等人，2023 年）。

- 小鼠模型：携带单等位基因 BRCA2 突变和致癌 KRAS 的小鼠的胰腺导管腺癌在暴露于 MGO 后表现出与 BRCA2 缺陷一致的突变特征。

MGO 对 DNA 修复和突变特征的影响
1.同源重组缺陷：
MGO 诱导的 BRCA2 缺失会导致同源重组缺陷，从而导致 DNA 双链断裂的积累。

2. 突变特征：
突变特征 SBS3 和 SBS8（BRCA2 缺陷的特征）已在 MGO 水平升高的癌症基因组中被发现。

3.基因组不稳定性：
MGO 暂时耗尽 BRCA2 会增加基因组的不稳定性，从而促进癌症基因组的进化。

测验：甲基乙二醛 (MGO) 在癌症发展中的作用

1. 体内MGO的主要来源是什么？
A)氧化磷酸化
B) DNA修复过程
C）糖酵解
D)脂肪酸氧化

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) 糖酵解

解释：
超过 90% 的细胞内 MGO 是通过 3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮降解的糖酵解产生的。

2. MGO如何暂时禁用BRCA2功能？
A）通过抑制糖酵解
B) 通过触发 BRCA2 蛋白水解
C）通过激活抑癌基因
D)促进细胞分裂

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 通过触发 BRCA2 蛋白水解

解释：
MGO 通过不依赖泛素、依赖蛋白酶体的机制诱导 BRCA2 蛋白水解，导致 BRCA2 暂时耗尽。

3. 以下哪项不是与 MGO 诱导的 BRCA2 缺陷相关的突变特征？
一）SBS3
B）SBS8
C）ID6
D) 抑癌基因激活

点击此处揭晓答案。

正确答案： D) 抑癌基因激活

解释：
突变特征 SBS3、SBS8 和 ID6 与 BRCA2 缺陷相关，而肿瘤抑制基因激活则不是特征。

3. MGO水平升高对具有单等位基因BRCA2突变的细胞有何影响？
A) 细胞增殖增加
B）对氧化应激更敏感
C) BRCA2 加速消耗和突变变化
D) 改进的DNA修复机制

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) BRCA2 加速消耗和突变变化

解释：
具有单等位基因 BRCA2 突变的细胞更容易受到 MGO 诱导的 BRCA2 耗竭的影响，从而导致突变变化增加。

03.绕过克努森的“两次打击”范式

克努森范式绕过机制

MGO 如何在没有 LOH 的情况下暂时灭活 BRCA2
阿尔弗雷德·克努森的“二次打击”假说认为，肿瘤抑制基因的两个拷贝必须失活才能触发癌症形成。然而，最近的研究发现，糖酵解代谢物甲基乙二醛 (MGO) 可以暂时失活肿瘤抑制蛋白 BRCA2，而无需第二次“打击”或杂合性缺失 (LOH)。这种旁路是通过不依赖泛素、依赖蛋白酶体的途径对 BRCA2 蛋白进行蛋白水解 (分解) 而实现的 ( Kwong 等人，2023 年)。

功能性单倍体不足和突变后果
在具有单等位基因 BRCA2 突变（受影响的一个拷贝）的个体中，MGO 暴露会通过将 BRCA2 水平降低到有效 DNA 修复所需的阈值以下来诱导功能性单倍体不足。这导致：

- 基因组不稳定性： BRCA2 水平降低会损害同源重组，导致 DNA 损伤增加和基因组不稳定性（ Moynahan & Jasin，2010 ）。
- 复制叉不稳定性： BRCA2 的缺失也会导致复制叉退化，进一步加剧基因组不稳定性（ Schlacher 等人，2011 ）。
- 突变负担增加：功能性单倍体不足促进单碱基替换 (SBS) 突变和插入/缺失 (indel) 的积累，这是 BRCA2 缺乏的特征（ Alexandrov 等人，2020 年）。

单碱基取代特征和癌症基因组进化
MGO 导致 BRCA2 暂时缺失，导致明显的突变特征：

- SBS3 和 SBS8： BRCA2 水平降低会损害同源重组，导致 DNA 损伤增加和基因组不稳定性（ Nik-Zainal 等人，2011 ）。
- ID6 和 ID8： BRCA2 的缺失也会导致复制叉降解，进一步加剧基因组不稳定性（ Alexandrov 等人，2020 年）。

这些突变特征有助于癌症基因组进化，提供糖酵解、BRCA2 耗竭和肿瘤发生之间的机制联系。

为了支持细胞防御 MGO 引起的氧化应激，整合Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA等补充剂可能会有所帮助。这种补充剂含有 NADH、NAD+ 和辅酶 Q10，它们对能量代谢至关重要，可以帮助减轻糖酵解活性升高的影响。

癌症模型和 MGO 暴露

胰腺癌和人类乳腺癌类器官的小鼠模型
研究人员使用基因工程小鼠模型和人类乳腺癌类器官来研究 MGO 对癌症发展的影响：

- 胰腺癌小鼠模型：在具有单等位基因 BRCA2 突变（KPCBhet）的 KRAS 驱动的胰腺癌模型中，MGO 暴露会导致肿瘤发生加速，而没有 LOH（ Skoulidis al.，2010 ）。

- 人类乳腺癌类器官：具有单等位基因 BRCA2 突变的患者来源的类器官在 MGO 暴露后表现出与 BRCA2 缺陷一致的突变特征（ Kwong 等人，2023 年）。

Kras 突变和代谢重编程的影响
致癌 KRAS 突变在胰腺癌中很常见，它促进糖酵解和代谢重编程，导致 MGO 生成增加（ Ying et al., 2012 ）。这种代谢转变通过以下方式加速肿瘤形成：

- 提高 MGO 水平： 糖酵解通量增加会提高 MGO 水平，消耗 BRCA2 并促进突变

- 增强糖酵解依赖性： 癌细胞变得更加依赖糖酵解，进一步加剧 MGO 积累。

间歇性 MGO 暴露引起的偶发性突变变化
间歇性接触 MGO 会导致偶发性突变，其中 BRCA2 会短暂耗竭，随后恢复。这种周期性诱变使细胞随着时间的推移积累与癌症相关的突变，从而推动癌症基因组进化（ Kwong 等人，2023 年）。

环境和饮食的影响

糖尿病等代谢紊乱对 MGO 水平的影响
糖尿病和代谢综合征等代谢紊乱的特征是血糖水平升高，通过糖酵解增加 MGO 的产生（ Schalkwijk & Stehouwer，2020 年）。

- HbA1C 作为标志：升高的 HbA1C 水平是长期血糖控制的标志，与糖尿病患者的 MGO 水平升高相关（ Beisswenger 等人，1999 年）。 

高血糖饮食对癌症风险的影响
富含精制碳水化合物和糖的饮食会加剧葡萄糖代谢和 MGO 形成。这种饮食与癌症风险增加有关，原因如下：

- 增强糖酵解：葡萄糖水平升高会促进糖酵解和 MGO 产生。

- 增加 AGE 形成： MGO 与蛋白质反应形成晚期糖基化终产物 (AGE)，导致氧化应激和肿瘤形成 ( Rabbani & Thornalley, 2015 )。

影响 BRCA2 功能的环境毒素
影响 BRCA2 功能的环境毒素：

- 甲醛和乙醛：这两种化合物都会选择性地引起 BRCA2 蛋白水解，从而诱导单等位基因 BRCA2 突变细胞出现单倍体不足（ Tan et al., 2017 ）。

- 多环芳烃 (PAH)：存在于香烟烟雾和烤肉中，PAH 可损害 DNA 并增加诱变作用（ Kucab 等人，2019 年）。 

对癌症预防的影响

监测 MGO 水平以及早发现癌症风险
检测 MGO 水平升高可以提供癌症风险的早期指标：

- HbA1C 血液测试：可以使用 HbA1C 血液测试间接测量 MGO 水平，这可以反映长期血糖控制情况（ Beisswenger 等人，1999 年）。 

通过饮食和药物减少 MGO 暴露的策略

1.饮食干预：
- 减少精制糖和碳水化合物：限制高血糖食物可以减少 MGO 的产生。
- 增加抗氧化剂的摄入量：富含抗氧化剂的食物有助于中和 MGO 的破坏作用。

2.药理学方法：
- 二甲双胍：二甲双胍常用于糖尿病管理，可降低全身 MGO 水平（ Beisswenger 等人，1999 年）。

针对糖酵解和 MGO 的潜在治疗干预措施
针对糖酵解和 MGO 产生提出了一种潜在的癌症预防和治疗策略：

1.乙二醛酶系统调节：
- GLO1 活化：增强乙二醛酶 1 活性可以降低 MGO 水平，改善糖化应激（ Rabbani & Thornalley，2015 ）。

2.糖酵解抑制剂：
- 3-溴丙酮酸： 3-溴丙酮酸（ Zhang et al.，2019 ）。

测验：绕过克努森的“两次打击”范式

1. MGO 如何绕过 Knudson 的“二次打击”范式？
A) 通过永久灭活两个 BRCA2 等位基因
B) 通过诱导全基因组 SBS 突变
C) 通过蛋白水解暂时灭活 BRCA2 蛋白
D）通过增加肿瘤细胞中的葡萄糖代谢

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) 通过蛋白水解暂时灭活 BRCA2 蛋白。

解释：
MGO 通过蛋白水解暂时禁用 BRCA2 的肿瘤抑制功能，导致没有 LOH 的突变变化。

2. 与 MGO 导致 BRCA2 失活相关的特征性突变特征是什么？
A）ID6 和 SBS5
B）ID8 和 SBS3
C) SBS8 和氧化磷酸化
D) DNA甲基化和高级糖基化终产物

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) ID8 和 SBS3

解释：
突变特征 SBS3 和 ID8 与 MGO 诱导的 BRCA2 缺陷相关，从而导致特定的癌症基因组变化。

3. 哪些环境毒素已被证明会降低 BRCA2 蛋白水平？
A) 甲醛和乙醛
B) 杀虫剂和除草剂
C）铅和汞
D）抗生素和抗病毒药物

点击此处揭晓答案。

正确答案： A) 甲醛和乙醛

解释：
甲醛和乙醛选择性引起 BRCA2 蛋白水解，诱导携带单等位基因 BRCA2 突变的细胞单倍体不足。

4. 哪些潜在策略可用于监测与 MGO 相关的癌症风险？
A) 血液检测 HbA1C 水平
B) LOH 基因检测
C）测量NAD +水平
D) 肿瘤 PET 扫描

点击此处揭晓答案。

正确答案： A) 血液检测 HbA1C 水平

解释：
甲基乙二醛可以通过 HbA1C 血液检测来检测，为监测癌症风险提供了潜在的标志物。

04.代谢重编程和癌症风险

癌基因和糖酵解激活

肿瘤细胞的瓦尔堡效应和代谢需求
瓦博格效应是癌症代谢的一个标志，它描述了肿瘤细胞如何严重依赖糖酵解来产生能量，即使在有足够氧气的情况下也是如此（有氧糖酵解）。这种代谢转变满足了肿瘤细胞对能量和生物合成前体的更高需求，促进了细胞快速增殖（ Hanahan & Weinberg，2011 ）。主要特征包括：

- 葡萄糖摄取增加：癌细胞表现出高葡萄糖摄取，通常可通过正电子发射断层扫描 (PET) 扫描检测到。
- 乳酸生产：丙酮酸转化为乳酸，而不是进入三羧酸 (TCA) 循环。
- 氧化磷酸化减少：线粒体呼吸相对减少。

KRAS 致癌突变及其对糖酵解的影响
KRAS 基因的致癌突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等癌症中很常见。这些突变导致下游信号通路激活，从而重新编程细胞代谢，增强糖酵解（ Ying et al., 2012 ）。

- 增强葡萄糖代谢： KRAS 突变上调葡萄糖转运蛋白表达和糖酵解酶活性。
- MGO 产量增加： 糖酵解升高会导致糖酵解副产物甲基乙二醛 (MGO) 的产量增加。

von Hippel-Lindau 通路在代谢重编程中的作用
von Hippel-Lindau (VHL) 通路通过调节缺氧诱导因子 1-α (HIF-1α) 在代谢重编程中发挥着至关重要的作用。在含氧量正常的条件下，VHL 以 HIF-1α 为目标进行降解。然而，在缺氧条件下或由于 VHL 突变：

- HIF-1α 稳定： HIF-1α 积累，激活参与糖酵解和血管生成的基因（ Semenza，2010 ）。
- 糖酵解转变： HIF-1α 上调糖酵解酶，增强糖酵解并促进 Warburg 效应。

代谢紊乱和癌症易感性

糖尿病和血糖水平升高
糖尿病，特别是 2 型糖尿病，其特征是慢性高血糖（高血糖水平）。这种情况会显着增加癌症风险，因为：

- 增强糖酵解：高葡萄糖水平促进糖酵解，增加MGO的产生（ Rabbani & Thornalley，2015 ）。

- 糖化应激：血糖升高会促进糖化，导致晚期糖化终产物 (AGE)，从而导致氧化应激和炎症。

肥胖和代谢综合征中甲基乙二醛的积累
肥胖和代谢综合征与 MGO 水平升高有关，原因如下：

- 胰岛素抵抗：肥胖中的胰岛素抵抗会导致高血糖，通过糖酵解增加 MGO 的产生（ Uribarri 等人，2015 年）。

- 脂肪组织炎症：肥胖个体的慢性炎症会加剧氧化应激，促进糖化应激。

晚期糖基化终产物 (AGE) 和癌症风险
晚期糖基化终产物 (AGE) 是 MGO 与蛋白质和脂质反应形成的有害化合物。 AGE 通过以下方式增加癌症风险：

- 诱导氧化应激： AGE 可以激活活性氧 (ROS) 的产生，造成 DNA 损伤 ( Ramasamy 等人，2005 )。

- 触发炎症：AGE 会激活晚期糖基化终产物 (RAGE) 受体，促进促炎信号传导。

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针对糖酵解的治疗方法

糖酵解抑制剂及其对癌症代谢的影响
糖酵解抑制剂是针对糖酵解途径中关键酶的化合物，可减少癌细胞增殖。一些值得注意的抑制剂包括：

- 3-溴丙酮酸 (3-BP)：抑制己糖激酶，减少糖酵解和 MGO 生成 ( Zhang et al., 2019 )。

- 2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG)：一种竞争性抑制葡萄糖吸收和糖酵解的葡萄糖类似物 ( Dwarakanath 等人，2009 年)。 

二甲双胍和其他降低 MGO 水平的药物
二甲双胍常用于糖尿病管理，已被证明可通过改善胰岛素敏感性和降低血糖来降低全身 MGO 水平（ Beisswenger 等人，1999 年）。其他潜在药物包括：

- 氨基胍： 通过阻断 MGO 与氨基的反应来抑制 MGO 形成。

- 乙二醛酶 1（GLO1）激活剂：乙二醛酶 1（GLO1）激活剂（ Rabbani & Thornalley，2015 ）。

降低血糖和 MGO 的饮食策略

2.低血糖饮食： 减少精制碳水化合物和糖的摄入量有助于降低血糖水平和 MGO 的产生。
2.富含抗氧化剂的食物：富含抗氧化剂的食物，例如浆果和绿叶蔬菜，可以中和 MGO 引起的氧化应激。
3.抗炎饮食：加入抗炎食物，如富含 omega-3 的鱼、姜黄和生姜，可以减少与糖化应激相关的炎症。

测验：代谢重编程和癌症风险

1. 涉及糖酵解增加的癌症代谢的标志是什么？
A)氧化磷酸化
B）瓦尔堡效应
C) MGO诱导的蛋白水解
D)脂肪酸氧化

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 瓦尔堡效应

解释：
瓦伯格效应描述了癌细胞对糖酵解产生能量的依赖增加，即使在有氧存在的情况下也是如此。

2. 哪种代谢紊乱与 MGO 水平升高有关？
心血管疾病
B) 贫血
C）糖尿病
D）关节炎

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) 糖尿病

解释：
糖尿病，尤其是 2 型糖尿病，与高血糖水平有关，导致 MGO 形成增加。

3. KRAS致癌突变在癌症代谢中的主要作用是什么？
A）增加葡萄糖代谢和糖酵解
B) 增强脂肪酸氧化
C) 激活 von Hippel-Lindau 通路
D) 抑制氧化磷酸化

点击此处揭晓答案。

正确答案： A) 增加葡萄糖代谢和糖酵解。

解释：
致癌 KRAS 突变促进糖酵解代谢重编程，增加肿瘤细胞中的葡萄糖代谢。

4. 哪种治疗方法常用于降低糖尿病患者的 MGO 水平？
A）免疫疗法
B）二甲双胍
C）化疗
D）放射治疗

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 二甲双胍

解释：
众所周知，二甲双胍可以降低糖尿病患者的全身甲基乙二醛水平，从而可能降低癌症风险。

05. 癌症预防和研究的未来方向

扩大基因与环境相互作用的研究

确定影响 BRCA2 功能的环境因素
环境因素会显着影响患癌症的风险，特别是对于具有 BRCA2 突变等遗传倾向的个体。识别和理解这些因素有助于制定预防措施。主要关注领域包括： 主要特征包括：

- 饮食和血糖指数：富含精制糖的饮食会升高血糖和甲基乙二醛 (MGO) 水平，导致 BRCA2 的耗竭（ Beisswenger 等人，1999 年）。
- 化学物质暴露：接触工业环境和烟草烟雾中常见的甲醛和乙醛，可诱导 BRCA2 蛋白水解（ Tan 等人，2017 年）。

探索代谢挑战的遗传易感性
代谢相关基因的遗传变异会影响个体对饮食和环境挑战的反应。研究领域包括： 

- 乙二醛酶系统：乙二醛酶 1（GLO1）是一种参与 MGO 解毒的酶，其变化可能会影响对 MGO 诱导的 BRCA2 耗竭的敏感性（ Rabbani & Thornalley，2015 ）。
- 葡萄糖转运蛋白：影响葡萄糖转运蛋白表达的基因多态性可影响血糖水平和 MGO 生成（ Schalkwijk & Stehouwer，2020 年）。

整合基因组学和环境科学预防癌症
将基因组数据与环境暴露信息相结合可以增强我们对基因与环境相互作用的理解。策略包括：

- 全基因组关联研究（GWAS）：识别与代谢紊乱和癌症风险相关的基因位点（ Nik-Zainal 等人，2011 ）。
- 暴露组研究：测量总体环境暴露以确定可改变的风险因素（ Wild，2012 ）。

血液生物标志物和早期检测

开发 MGO 水平和 HbA1C 血液检测
开发 MGO 和 HbA1C 血液检测对于及早发现与癌症相关的代谢紊乱至关重要。这些生物标记物反映了代谢状态，可能受到饮食和补充剂干预的影响，例如Nutriop Longevity® PURE-NMN可能有助于控制糖酵解并降低 MGO 水平。有希望的标记物包括：

- 甲基乙二醛 (MGO)： MGO 水平升高与代谢综合征和糖尿病有关（ Uribarri 等人，2015 年）。

- HbA1C（糖化血红蛋白）： HbA1C 反映长期血糖水平，并与 MGO 浓度相关。

将基因检测与代谢标记相结合
将 BRCA2 突变基因检测与代谢标记相结合可以增强风险预测。策略包括：

- 多基因风险评分 (PRS)：结合多种基因变异来量化癌症风险（ Mavaddat 等人，2019 年）。

- 代谢组学分析：全面分析代谢物，以确定与癌症风险相关的代谢变化（ Gonzalez-Freire 等人，2020 年）。

基于个体风险因素的早期干预策略
识别高风险个体可以进行早期干预，包括：

- 改变生活方式：改变饮食、锻炼和戒烟，以减少代谢危险因素。

- 药物干预：二甲双胍和糖酵解抑制剂等药物来控制MGO水平（ Beisswenger等人，1999年）。

个性化医疗和癌症治疗

根据遗传风险状况制定癌症预防策略
根据个人基因和代谢特征量身定制癌症预防策略可以显著提高有效性。Bio -Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA等产品提供 NADH、NAD+ 和抗氧化剂的组合，这些对于在癌症压力下支持细胞功能至关重要。关键要素包括：

- 遗传咨询：针对有癌症家族史或已知 BRCA2 突变的个人。

- 定期筛查：加强监测以实现早期发现，例如针对 BRCA2 突变携带者进行乳腺 MRI 检查。

将代谢管理纳入癌症治疗计划
将代谢管理与传统癌症疗法相结合可以改善结果。潜在的方法包括：

- 二甲双胍疗法：降低血糖和MGO水平，同时增强癌症治疗效果（ Pollak，2012 ）。 

- 营养支持：低血糖饮食和富含抗氧化剂的食物可支持代谢健康。

针对 BRCA2 失活机制的新疗法
开发针对 BRCA2 失活途径的疗法可以提供新的治疗选择：

- PARP抑制剂： 利用 BRCA2 缺陷实现合成致死（ Lord & Ashworth, 2017 ）。 
- 糖酵解抑制剂：通过抑制糖酵解来减少 MGO 的产生 ( Zhang et al., 2019 )。

测验：癌症预防和研究的未来方向

1. 针对BRCA2功能的癌症预防策略应考虑哪些环境因素？
A）紫外线辐射
B) 甲基乙二醛含量
C) 接触杀虫剂
D）重金属污染

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 甲基乙二醛水平

解释：
甲基乙二醛水平受饮食和代谢条件影响，可能影响 BRCA2 功能和癌症风险。

2. 与癌症相关的代谢紊乱的潜在早期检测标志物是什么？
A）基因突变
B) 血红蛋白水平
C）糖化血红蛋白
D）炎症细胞因子

点击此处揭晓答案。

正确答案： C) HbA1C

解释：
HbA1C 水平可以表明血糖和甲基乙二醛升高，为代谢紊乱引起的癌症风险提供潜在标志。

3. 个体化医疗如何加强癌症预防和治疗？
A) 通过提供通用癌症筛查测试
B) 通过将遗传风险概况与代谢标记相结合
C）通过标准化所有患者的治疗计划
D）通过开发通用癌症疫苗

点击此处揭晓答案。

正确答案： B) 通过将遗传风险概况与代谢标记相结合

解释：
个性化医疗利用遗传风险概况和代谢标志物来根据个人需求定制癌症预防和治疗策略。

4. 可以探索什么治疗方法来防止 MGO 导致 BRCA2 失活？
A) 糖酵解抑制剂
B) DNA甲基化剂
C）免疫抑制剂
D）放射治疗

点击此处揭晓答案。

正确答案： A) 糖酵解抑制剂

解释：
糖酵解抑制剂可以通过限制糖酵解来减少 MGO 的产生，从而防止 BRCA2 蛋白水解和失活。